编者按：近年来，以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）迎来了长足发展，不仅仅极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，使更多患者走向治愈；还更新了抗HER2治疗理念，促进了乳腺癌精准治疗的进步。

 

日前，国内外专家齐聚一堂，在DESTINY-Breast06研究的全球PI之一、意大利米兰大学医学院/欧洲癌症研究所的Giuseppe Curigliano教授阐述了“ADC对HER2阳性转移性乳腺癌命运的改变”之后，由复旦大学附属华东医院葛睿教授主持，解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授、江苏省人民医院殷咏梅教授、哈尔滨医科大学附属第二医院郭宝良教授与日本东京驹込医院的Makasazu Toi教授，就抗HER2 ADC的发展展开深入讨论，为临床实践中抗HER2治疗拓宽了思路。

 

Giuseppe Curigliano教授：对于HER2阳性晚期乳腺癌，CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（HP）双靶一线治疗的标准地位。DB-03研究中德曲妥珠单抗（T-DXd）以长达28.8个月的中位无进展生存期（mPFS）和52.6个月的中位总生存期（mOS）改写了HER2阳性乳腺癌二线治疗标准。DB-07研究初步显示了T-DXd及T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的有效性。在HER2低表达（HER2-low）乳腺癌方面，DB-04研究显示了T-DXd良好疗效，DB-06研究进一步将抗HER2治疗推向HER2超低表达（HER2-ultralow），从而极大拓展了抗HER2治疗边界。此外，TUXEDO-1研究、DEBBRAH研究等还显示了T-DXd对乳腺癌脑转移的治疗效果。未来，将会有更多ADC联合方案、前线治疗方向的探索，进一步改写抗HER2治疗格局，改变乳腺癌患者抗HER2治疗的命运。

 

葛睿教授：在DB系列研究数据更迭的基础上，请江泽飞教授谈谈对T-DXd的应用与展望？

 

江泽飞教授：T-DXd在中国上市已有一年，伴随着DB系列研究的日益丰富和临床应用经验的累积，我们取得了更多收获，患者也得到了更多获益。在DB-09研究计划纳入的一千多例患者中，中国贡献了200余例，旨在比较T-DXd±帕妥珠单抗与标准的紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（THP）方案一线治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，迄今仍有许多患者在安全有效地持续接受治疗。在T-DXd上市后，我中心也有约200例患者接受了T-DXd治疗，其中约120例为HER2高表达患者，约80例为低表达患者，我们将之纳入真实世界研究并分析了HER2表达水平、治疗线数与疗效之间的关系，将我们中国人自己的数据投递到ESMO-ASIA和CSCO年会，期待未来能有更多机会与大家分享。

葛睿教授：在临床实践中对晚期乳腺癌治疗时，各位专家会如何考量T-DXd的人群选择？

 

殷咏梅教授：DB-03、04、06等一系列研究为乳腺癌的抗HER2治疗带来了巨大变革。中国乳腺癌的治疗现状与国外有所不同，目前T-DXd在HER2阳性乳腺癌二线治疗的应用尚未进入医保，从而使其在临床实践的应用与指南推荐有所差距。在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方面，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024）》（《CSCO BC指南》）与《美国国家癌症综合网络乳腺癌临床实践指南2024.v4》（《NCCN指南》）均推荐T-DXd作为1类优选方案；在HR+/HER2-low乳腺癌中，《NCCN指南》则将T-DXd作为二线1类优选方案，《CSCO BC指南》则将其作为CDK4/6抑制剂经治后的二级推荐。我们十分期待T-DXd能尽早纳入医保，更广泛地覆盖存在HER2表达乳腺癌患者，带来更多获益。

 

在T-DXd的人群选择方面，除了HER2阳性乳腺癌的二线治疗之外，经HP双靶新辅助治疗后未取得病理完全缓解（non-pCR）的患者，临床中会采用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）进行强化辅助治疗，此类患者若发生进展，我会将之作为曲妥珠单抗经治患者而选择T-DXd。此外，对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，国内已有一些单臂研究显示了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效，而T-DXd也可作为此类人群的重要治疗选择。

 

江泽飞教授：《CSCO BC指南》已将T-DXd作为曲妥珠单抗经治失败后的一级推荐治疗方案，1A类证据，在HER2阳性乳腺癌的治疗方面已与国外指南同步。我非常赞成殷教授的观点，对于HP双靶新辅助治疗non-pCR患者，若经T-DM1强化辅助治疗后发生进展，则可将T-DXd作为首选方案。

 

葛睿教授：请问Makasazu Toi教授，在日本的乳腺癌治疗中，T-DXd应用现状如何？哪些人群更适合T-DXd的应用？

 

Makasazu Toi教授：我们参与了多项T-DXd相关的全球临床研究，并对其在乳腺癌治疗中取得的高度缓解状况感到惊喜。在日本，我们对T-DXd的适用人群进行了多方探讨，比对了诸如欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、CSCO等相关指南，并将其与日本指南汇总参照，以指导临床实践。

 

葛睿教授：从DB-04到DB-06，T-DXd在HER2-low、HER2-ultralow的应用层层推进。在HR+/HER2-患者的治疗中，江泽飞教授您认为应如何做好CDK4/6抑制剂、ADC等的治疗选择？

 

江泽飞教授：首先感谢Makasazu Toi教授对《CSCO BC指南》的认可，他曾经专门写过文章对比中、日及欧美指南的差异。我认为，指南间的共性是大家对DB系列研究数据的肯定，个性在于不同区域T-DXd的可及性与可支付性不同，应用环境有所区别。在中国《CSCO BC指南》制定时，89%的专家赞成将HER2-low作为单独的章节列出。因此，《CSCO BC指南》首次单独制定HER2低表达章节，并对HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者推荐首选CDK4/6抑制剂，在经治进展后可选T-DXd、化疗或CDK4/6抑制剂跨线治疗。对于三阴性乳腺癌（TNBC）的HER2-low人群，指南建议遵循TNBC的治疗原则，并将ADC作为可选推荐。ADC在HER2-low的循证医学证据改变了传统乳腺癌分子分型下的治疗理念。中国专家在制定指南时充分结合了国际前沿进展，并基于我国国情对相应治疗方案予以推荐。未来，ADC与曲妥珠单抗、HP双靶、免疫治疗等不同药物的组合将进一步改写乳腺癌治疗模式。

 

葛睿教授：在T-DXd治疗HER2-low乳腺癌时，殷咏梅教授认为有哪些因素会对适用人群选择带来影响？

 

殷咏梅教授：DB-04、DB-06等研究证实了T-DXd在HER2-low的治疗效果。在DB-06研究中，对于晚期阶段接受过≥2线内分泌治疗、或接受过1线内分泌治疗（1线内分泌+CDK4/6抑制剂治疗后≤6个月内进展或在辅助内分泌治疗≤24个月内进展）HER2-low及HER2-ultralow患者，在接受包括CDK4/6抑制剂、内分泌等方案治疗后，选择T-DXd治疗的效果要优于医生选择的治疗方案（physician’s choice，TPC)，mPFS为13.2个月vs 8.1个月（HR 0.63；95%CI：0.53-0.75；p＜0.0001）。因此在临床实践中，对于内分泌原发耐药的HR+乳腺癌患者，如内分泌辅助治疗2年内进展的、一线CDK4/6抑制剂治疗6个月内或1年内进展的患者可选择T-DXd。如今，我们也正在开展一项REFRESH真实世界临床研究，将会对此进行深入探索。

葛睿教授：DB-04、DB-06等研究带来了HER2-low、HER2-ultralow的概念，请问Makasazu Toi教授，日本针对此类患者的治疗现状是怎样的？对其不良反应有哪些管理经验？

 

Makasazu Toi教授：虽然日本的《JBCS指南》明确了HER2 IHC 0、1+、2+的定义，但从病理专家判读的角度而言，严格区分HER2 IHC 0和1+的边界是非常困难的。T-DXd在临床中带来了极好的疗效，在此基础上也应科学管理相关不良事件，及时观察，尽早发现是重要的管理手段。对于已经出现不良反应的患者，则需做好药物的剂量管理。

 

葛睿教授：基于T-DXd在真实世界的应用经验，最后请各位专家展望一下未来T-DXd发展方向？

 

Makasazu Toi教授：当前对于T-DXd的优势人群选择多基于临床缓解相关的特征或指标，但在生物标志物方面，除了HER2之外暂无其他发现，当下正是讨论和探索发掘生物标志物的重要时机。

 

江泽飞教授：在未来，T-DXd与免疫、内分泌治疗等药物的联合都有可能。然而由于T-DXd单药疗效过于优越，其联合免疫治疗是否能取得进一步改善，并获得统计学的显著差异值得商榷。在HR+/HER2-low乳腺癌中，T-DXd联合内分泌治疗在机制上是可行的，不良反应也是可耐受的，但同样做出具有统计学意义的无进展生存期（PFS）改善可能也存在困难。现阶段，我们对DB-09研究充满期待，希望T-DXd能够尽快推向一线，为更多患者尽早带来获益。此外，我们也期待T-DXd在辅助治疗的表现，尤其对于HP双靶后non-pCR患者，我认为T-DXd超越T-DM1应该没有困难。然而在新辅助治疗方面，T-DXd单药取代HP双靶和化疗的组合方案可能存在挑战，需要进一步探索。我们期待T-DXd未来在乳腺癌不同阶段的应用中有更多突破。

葛睿教授：如今寻找T-DXd的生物标志物存在一定的困难，HER2仍是当前最好的选择，临床工作中要积极选用。在T-DXd的临床应用方面，我们要结合指南、前沿进展、专家指导与患者个体特征，最大发挥T-DXd的治疗效果。