在乳腺癌治疗领域，尤其是HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者治疗中，新型治疗方案的探索是推动疗效提升的关键。四川大学华西医院罗婷教授在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了一项令人振奋的Ⅱ期研究结果，该研究探索了曲妥珠单抗（HLX02）联合吡咯替尼和白蛋白紫杉醇作为新辅助治疗方案的有效性和安全性，结果显示该方案显著提高了病理完全缓解率，达到了60%，同时不良反应可管理，显示出良好的治疗前景。
编者按：在乳腺癌治疗领域，尤其是HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者治疗中，新型治疗方案的探索是推动疗效提升的关键。四川大学华西医院罗婷教授在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了一项令人振奋的Ⅱ期研究结果，该研究探索了曲妥珠单抗（HLX02）联合吡咯替尼和白蛋白紫杉醇作为新辅助治疗方案的有效性和安全性，结果显示该方案显著提高了病理完全缓解率，达到了60%，同时不良反应可管理，显示出良好的治疗前景。这不仅为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也进一步推动了乳腺癌个体化治疗策略的发展。随着生物类似药的广泛应用，未来更多患者有望从这一经济高效的治疗方案中受益。
研究背景
乳腺癌已经成为严重威胁全球女性健康的第一大恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体-2过表达或基因扩增（HER2+）乳腺癌约占所有乳腺癌患者的15～20%。近二十年来，随着抗HER2靶向药物的出现和发展，HER2阳性乳腺癌患者的生存率得到了显著提升。
在早期乳腺癌中，抗HER2靶向治疗联合化疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR），改善了患者生存，确立了目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准模式。
HLX02（中国商品名：汉曲优），是中国首个自主研发的曲妥珠单抗生物类似药，在中国、欧盟、美国等多个国家和区域均获批上市。随着吡咯替尼新辅助适应症在中国的获批，曲妥珠单抗联合吡咯替尼和化疗也成为了HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌新辅助治疗的可选方案之一，目前HLX02联合吡咯替尼新辅助治疗的数据仍然欠缺。四川大学华西医院罗婷教授牵头开展的全国多中心“曲妥珠单抗（HLX02）联合吡咯替尼和白蛋白紫杉醇新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的Ⅱ期研究”在2024年ESMO大会上公布了最新结果。
研究设计和方法
在这项多中心的Ⅱ期研究中，入组临床分期为II-III期HER2阳性乳腺癌患者，给予以下新辅助方案：吡咯替尼（400 mg，po，qd），曲妥珠单抗（HLX02，8 mg/kg负荷剂量，随后6 mg/kg，iv，q3w），白蛋白紫杉醇（260 mg/m2，iv，q3w），每21天一个周期，计划共计使用6个周期后进行手术治疗。
研究者在基线治疗前、新辅助治疗完成后和术后三个时间点分别采集患者血液样本，使用Metafter-SE-iFish来捕获和分析循环肿瘤细胞（CTCs）。CTC的细胞核用Hoechst染色（蓝色），膜用EpCAM、CKs和Her2染色（绿色）。正常淋巴细胞膜用CD45染色（红色）。使用BZ-X800显微镜进行图像采集，使用Imaris 10.1软件进行分析（图1）。
图1.免疫荧光染色EpCAM、CKs、Her2（绿色）、Hoechst（蓝色）、CD45（红色）的CTC染色面板图像。
研究主要终点：pCR（ypT0/is N0），定义为新辅助治疗后手术标本中的乳房和腋窝无浸润性癌。
探索性终点：检验连续监测循环肿瘤细胞（CTCs）在预测HER2阳性乳腺癌患者pCR中的作用。
研究结果
新辅助疗效
2020年12月至2023年8月，共纳入17家医院216例患者，其中21例患者因术前退出而被排除。余下的195例患者中7例患者提前手术。患者基线特征如表1所示。
在改良的意向人群（mITT）中，pCR（ypT0/is ypN0）率为60.0%；bpCR（ypT0/is）率为63.1%（123/195）。
亚组分析中，HR阴性亚组pCR率高于HR阳性亚组（66.02%vs.53.26%，P=0.07）（图2）。
新辅助治疗结束时客观缓解率（ORR）达到87.18%（170/195）。
表1.mITT的患者基线（n=195）
图2.按激素受体状态的pCR率
安全性
最常见的3-4级不良事件是腹泻（34.7%）和中性粒细胞减少（6.5%）（表2）。其他≥3级不良事件还包括白细胞减少（2.3%）、ALT升高（2.3%）、贫血（1.4%）、肌酐升高（0.5%）、呕吐（0.9%）（表2）。
研究中部分患者采用洛哌丁胺和重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）来预防腹泻和中性粒细胞减少，结果显示洛哌丁胺预防组（34.3%vs.64.3%）和PEG-rhG-CSF预防组（5.7%vs.11.8%）中，≥3级腹泻和中性粒细胞减少的发生率明显低于未接受预防组。
表2.按严重程度排序的治疗后出现的不良事件
CTCs分析：
CTCs组共纳入95例患者。其中，66.32%（63/95）的患者达到pCR。共有285份血样可评价。研究者分别在基线、新辅助治疗后和手术后可评估样本的76/95（80.00%）、38/95（40.00%）和36/95（37.89%）患者中检测到≥1 CTC/5 ml。CTC的检出率在新辅助治疗后和手术后逐渐减低，提示患者肿瘤负荷的减少。
与基线相比，新辅助治疗后CTCs计数显著降低（3.06±3.38 vs.0.84±1.53 FU/5ml，P<0.001）。术后CTCs计数略有增加，为1.21±3.34，但仍低于基线水平（3.06±3.38 vs.1.21±3.34 FU/5ml，P<0.001）（图3）。
图3.不同治疗阶段的CTC计数
研究结论
在HER2阳性的II-III期乳腺癌中，曲妥珠单抗（HLX02）联合吡咯替尼和白蛋白紫杉醇的新辅助方案有效保证pCR率。大分子单抗联合小分子TKI双靶向单化疗6周期治疗方案，与既往研究中曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶联合紫杉醇和卡铂双化疗的6周期方案疗效相似，且在三阳性乳腺癌中表现不俗。
患者使用洛哌丁胺和PEG-rhG-CSF进行预防处理后，三级腹泻和中性粒细胞减少的发生率明显降低，显示可以用合理的干预手段控制治疗方案带来的不良事件，为临床实际应用提供有效参考方案，以进一步提高患者耐受性和依从性，确保治疗获益最大化。
探索性研究初步显示在新辅助治疗期间对CTCs进行个性化监测可能有助于实时评估治疗反应。
近年来生物类似药蓬勃发展，显著降低了药品价格，减轻了患者的经济负担。本次研究数据也再次印证了曲妥珠单抗生物类似药（HLX02）在新辅助阶段联合不同靶向和化疗药物的有效性和安全性。
罗婷
四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任
主任医师，医学博士，硕士生导师
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会秘书长
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会副会长
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委、青委主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
第三届“人民好医生·金山茶花计划”乳腺癌领域杰出贡献奖
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