卵巢功能抑制的合理性

 

　　Rugo教授的演讲题目是绝经前早期乳腺癌的激素治疗。她的演讲中涉及到了OFS的合理性。她指出，2011年发表的一项研究显示，年龄小于45岁且ER阳性的乳腺癌患者，接受5年他莫昔芬治疗后，乳腺癌相关死亡率及全因死亡率均得以下降，但于这类患者中辅以OFS是否能够进一步改善预后，仍存争议。

 

　　在某种程度上，对OFS的争议源于一项2007年的荟萃分析。该分析表明，化疗±他莫昔芬的治疗基础上辅以OFS，仅轻度减低复发的风险及复发后死亡的风险。Rugo教授指出，对于这些数据的分析应该慎重，因为该研究的中位随访期仅为6.8个月，并且研究结果可能受到他莫昔芬治理治疗效果欠佳的影响。

 

　　进一步亚层分析显示，年龄因素可显著影响OFS获益。对于35岁和35岁以下的患者，OFS能使复发风险下降近40%（HR：0.66），而35~39岁的患者采用OFS后，复发风险下降仅超过20%（HR：0.77）。Rugo教授指出：“这项亚层分析结果是讲得通的，因为那个时代的化疗方案对患者的卵巢功能抑制作用较低。这项研究带来的提示是，在我们所处的时代，如果你选择了合适的患者，不为其提供化疗，那么你将看到现代口服乳腺癌内分泌治疗中OFS的效果。”

 

　　NSABP-B30研究也显示出类似的亚组人群生存获益的趋势。其中闭经≥6个月预示较高的总生存率（HR：0.52，P=0.002）和无病生存率（HR：0.51，P<0.001）。ABCSG-12试验比较了OFS联合不同口服内分泌药物的效果，Rugo教授指出；这些患者“大多年轻，肿瘤较小，但仍有患者具有中度风险：30%淋巴结阳性，20%组织学分级3级”。当去掉化疗这一混杂因素后，数据显示阿那曲唑使总生存率下降。在随后的亚组分析，研究人员发现，OFS在超重和肥胖患者（定义为BMI≥25）中效果欠佳。

 

　　OFS的不利方面还体现于它的毒性。在TEXT和SOFT试验中，大约50%的患者出现抑郁及更多的更年期症状、骨质疏松症和失眠。依西美坦联合OFS组的患者更多出现性功能障碍和骨/关节疼痛等，而他莫昔芬联合OFS组的患者更多出现潮热盗汗。

 

　　生育能力保护

 

　　绝经前乳腺癌患者在接受治疗时，可能仍希望保留生育能力，而相应的最佳措施仍存争议。

 

　　Halle C. F. Moore 教授的演讲题目正是“我们应该使用GnRHa保护生育能力吗”。他指出，卵巢早衰是绝经前乳腺癌患者接受化疗的常见副作用。卵巢早衰的风险取决于适用的化疗方案、疗程以及患者接受治疗时的年龄。研究报告显示，化疗相关的闭经发生率可达9%~76%。目前尚无证据表明，乳腺癌患者在接受治疗后怀孕可增加复发的风险，也无证据表明，化疗易导致出生缺陷和先天发育异常。然而，由于需进行长期的内分泌治疗，对于激素敏感的绝经前乳腺癌患者而言，合适的妊娠时机较难把握。

 

　　保护生育能力的一个潜在可行治疗方法是在辅助化疗时使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（GnRH analogs，GnRHa）。虽然尚未纳入该药物适应证，但多项病例报道和临床II期研究已经证明，该药物可有效提高月经恢复率和成功怀孕率。GnRHa的合理性还在于，它可以减少卵巢血流灌注，同时可激活卵母细胞或颗粒细胞上的GnRH受体，这些功能可上调抗细胞凋亡通路的活性，阻断卵泡刺激素（FSH）的作用、预防卵泡加速闭锁。许多临床试验显示了GnRH对于卵巢功能不同程度的保护作用。

 

　　总体而言，Moore教授说，绝经前乳腺癌患者采用GnRH维持正常的月经是合理的选择。

 

　　然而，接下来发言的Kutluk Oktay教授则指出，月经是否得以保留并不是衡量乳腺癌治疗后能否保留生育能力的合适指标。他的演讲题目是“年轻乳腺癌患者保留生育能力的方法”。

 

　　他认为，事实上GnRHa并不具备生物合理性，因为代表着卵巢储备功能的原始卵泡细胞并不表达FSH和GnRHa受体。而且早在20世纪80年代末期，研究者已经认识到，在化疗开始前1~2周不可能完全抑制促性腺激素水平。因此月经不应该作为临床研究结果的参考指标。绝经前乳腺癌患者如需保留生育能力，应该尽早同生殖专家交流，考虑是否需要进行胚胎和卵子冻存。现在已有研究证据表明，在乳腺癌治疗中，用来曲唑替代他莫昔芬能有效并安全地刺激排卵。该药物并不会引起雌二醇水平上升，从而提高雌激素水平，刺激恶性细胞生长。

 

　　同大多数人的看法相反，Oktay教授指出，虽然BRCA基因突变阳性的乳腺癌患者，其卵细胞易发生早衰并降低活力，但其卵细胞的数量并未较正常人降低。Oktay教授正在研究一种卵巢组织冰冻的方法，以用于后期移植。预实验结果显示，患者年龄平均为23.7岁，她们的卵巢组织经低温冷冻后进行移植，临床妊娠率为33%（其中70%是自发妊娠），活产率为25%。

 

　　双膦酸盐在绝经前患者中的应用

 

　　Robert E. Coleman教授报告了“双膦酸盐在绝经前妇女中的应用”。乳腺癌治疗的已知副作用之一是加速骨矿物质丢失，进而增加骨折风险。辅助使用双膦酸盐是否可以减慢骨质丢失，减少骨折风险，目前尚不明确。

 

　　讨论中，Coleman教授指出：正常女性在绝经后可丢失2%的骨质，而多项临床病例报道，绝经前的乳腺癌患者在接受治疗后，平均骨质丢失可高达7.7%。虽然骨质流失率会逐渐下降，但诱导闭经会加速患者骨质流失，大家对此基本没有异议。

 

　　Coleman教授指出：“当我们启用能诱导闭经的治疗后，实质上是加速了骨质流失，在治疗后卵巢衰老了10年，同样的事情也会发生在骨骼中。”

 

　　接受治疗的乳腺癌患者的骨折风险增加，虽然该风险也可能受其他已知危险因素的影响（比如：年龄、骨密度、使用皮质类固醇超过3个月、骨质疏松性髋部骨折的家族史、之前已发生脆性骨折、低体重指数、每日饮酒超过3单位、吸烟和继发骨质疏松症等）。

 

　　已发表的研究证实，在乳腺癌治疗期间使用双膦酸盐能有效保持骨密度。但是，尚无数据表明在治疗期间使用双磷酸盐能降低骨折风险。相反，饮食指导、锻炼、预防跌倒、戒酒、戒烟可能比药物干预更能有效地降低骨折风险。

 

　　年轻乳腺癌患者的外科治疗

 

　　Barbara L. Smith教授的演讲与年轻乳腺癌的外科治疗有关，她指出：年轻乳腺癌患者更易出现术后复发，因为该年龄段患者并不常规接受乳房X线检查、乳腺组织密度较大，并可能处于怀孕或哺乳期。因此年轻患者的肿瘤往往较大，并且有淋巴结转移的高风险。若将现代检测技术，如MRI检查结果纳入术前计划中，并且在手术中对瘤床进行放疗，可帮助降低复发风险。