乳腺癌的诊治经历了从经验医学到循证医学，再到精准医学的巨大转变。随着精准医学理念的深入，我们对乳腺癌异质性的认识也越来越清晰，相关肿瘤复发、转移风险预测模型和新的治疗模式也逐步登上了乳腺癌诊疗的舞台。
肿瘤瞭望
乳腺癌的诊治经历了从经验医学到循证医学，再到精准医学的巨大转变。随着精准医学理念的深入，我们对乳腺癌异质性的认识也越来越清晰，相关肿瘤复发、转移风险预测模型和新的治疗模式也逐步登上了乳腺癌诊疗的舞台。
近期《肿瘤瞭望》特别邀请唐山市人民医院马杰教授，对CSCO乳腺癌指南、早期乳腺癌异质性以及新辅助治疗模式进行了深入解读。
2017年CSCO乳腺癌诊疗指南临床实践工作的指导意义
乳腺癌的诊治经历了从经验医学到循证医学，再到精准医学的巨大转变，为了进一步规范国内乳腺癌临床诊疗行为，由军事医学科学院附属307医院江泽飞教授牵头组织编写，国内多位乳腺癌专家共同参与，前后历时1年时间，中国临床肿瘤学会（CSCO）推出了一本适合中国国情的乳腺癌治疗指南——《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2017.V1》。
这本指南在乳腺癌术前新辅助治疗、辅助治疗、晚期乳腺癌解救治疗等主要方面做了重点阐述，每个部分都分为基本策略和可选策略。基本策略是几乎所有地区都可获取，在我国具有普适性的诊治措施；可选策略对药物的可及性有一定要求，可作为不同级别医疗单位的补充或替代选择。
对于一些国外已批准上市，但国内尚不可得的药物，CSCO乳腺癌指南在注释文字中列出作为临床医师的参考。总体来说，指南兼顾到了地区发展的不平衡、药物的可及性和肿瘤治疗的价值，更加契合中国乳腺癌的临床治疗现状，无论是一线城市的大型医院，还是二、三线城市的基层医院均能找到适合自身条件、量体裁衣的治疗方案。
以唐山市人民医院为例，唐山归属京津冀地区，但经济水平和医疗实力与北京相比有一定的差距，在分级诊疗逐步推进的过程中，基层医院迫切需要有这样一个符合中国国情的乳腺癌诊疗指南，以指导我们日常的临床工作。
肿瘤异质性对乳腺癌治疗及预后的影响
随着精准医学理念的深入，我们对乳腺癌异质性的认识也越来越清晰。目前临床上的常规指标往往难以个体化预测乳腺癌患者的预后，例如部分ER+/HER2-患者即使接受内分泌治疗仍有潜在的复发和远处转移风险，因此探索精准的预测工具或模型逐步受到临床医生的重视。
对于早期乳腺癌患者，如何避免不必要的过度化疗也是摆在我们面前的一道难题。以多基因检测为基础的风险预测模型可用于ER+/HER2-乳腺癌患者术后复发转移风险的评估，目前国外应用较多的是21基因检测Oncotype DX。
现实中，部分接受根治性手术的早期乳腺癌患者在辅助化疗或放疗2年后会出现复发高峰，大约1/3发生转移。2016年6月6日《柳叶刀-肿瘤学》在线发表的一项研究显示，循环肿瘤细胞（CTC）检测或能预测早期患者的复发，有助于治疗决策。研究者发现癌细胞在肿瘤的早期即有可能脱落并游离于外周血之中。在对近400例患者中位随访35个月后分析，外周血检出CTC提示患者的无进展生存和总生存率下降，早期复发风险升高。
具体数据显示，检测出CTC的患者中有15%（11/73）出现肿瘤复发；而未检测出CTC患者的复发率仅为3%（7/229）。同时分析发现，检出CTC的数量越多，乳腺癌患者的无进展生存和总生存率越低。
也有研究发现，ctDNA追踪检测可以更早发现早期乳腺癌复发。与传统影像学检查相比，监测早期患者术后血液中的肿瘤DNA，可以提前7.9个月发现复发，这或能推动根据患者血样突变检测结果制订个体化辅助治疗。
在精准医学时代，临床医生可以利用先进的基因检测方法如超深度测序、ctDNA检测等发现最危险的肿瘤细胞亚克隆，及时调整治疗策略。总之，更为精准的诊断、疾病分类和治疗将改变肿瘤诊疗模式，帮助我们了解不同个体间耐药差异并个体化选择靶向药物，也有助于依靠基因进行健康管理和疾病预防。
早期乳腺癌新辅助治疗的热点
2017 v1版CSCO乳腺癌指南对术前新辅助治疗的适应证进行了大体限定，包括以下五种情况：肿块较大（＞5 cm）、腋窝淋巴结转移、HER2阳性和三阴性（＞2 cm），以及有保乳意愿但是肿瘤占比乳房比例较大而难以保乳的患者。
针对HER2阳性早期乳腺癌，新辅助治疗应用曲妥珠单抗达到病理完全缓解（pCR）的患者，可否在术后辅助中做“减法”，即总体靶向治疗时间＜1年？目前来看没有循证医学证据，不建议随便更改1年标准治疗。
HER2阳性患者是否一定要做新辅助治疗？由于新辅助与辅助治疗对预后的影响不确定，而新辅助治疗可能会影响后续治疗方案，因此推荐肿瘤较大（＞2 cm）、淋巴结阳性患者选择新辅助治疗为佳。
对于早期可手术的HER2阳性乳腺癌患者，新辅助治疗选择单靶还是双靶？有数据显示双靶治疗较单靶治疗能取得更好的pCR率，但如何结合精准医学研究成果，筛选出高复发风险或靶向治疗耐药的早期HER2阳性乳腺癌患者，将成为未来一段时间的研究热点。
2016年《国立癌症研究所期刊》（Joumal of the National Cancer Institute）发表了一篇荟萃分析，比较不同抗HER2靶向药物在新辅助治疗中的差异，研究终点是病理完全缓解（pCR）、治疗完成度以及安全性。
该荟萃分析通过数据库检索共收集到1047篇文献，其中所用到的抗HER2药物包括曲妥珠单抗、拉帕替尼和帕妥珠单抗。网络荟萃分析结果显示，双靶向联合化疗组（化疗+曲妥珠单抗+拉帕替尼，或化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的pCR率明显高于单靶向联合化疗（化疗+曲妥珠单抗），而双靶向之间无差异，提示抗HER2双靶向药物联合化疗是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中最有效的方案。
值得注意的是，帕妥珠单抗还没有在国内上市，因此我们的临床实践中能够用到的双靶向抗HER2治疗只有拉帕替尼联合曲妥珠单抗。
专家简介
马杰，河北省唐山市人民医院，乳腺一科主任，主任医师，外科学硕士，华北理工大学教授。中国临床肿瘤学乳腺癌专家委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病协会常委，国家肿瘤微创技术创新专家委员会委员，河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委。北京乳腺病防治学会常委。从事乳腺外科临床、科研、教学20多年。分别在天津、北京、上海等多家肿瘤医院进修学习。擅长乳腺良、恶性肿瘤的各类手术。发表核心论文及著作30余篇。拥有国家级专利一项。获河北省及唐山市多项科技奖项。
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