陈功教授

 

 

2017年ESMO大会上IDEA研究是结直肠癌领域最热门话题之一。2004年确立了6个月含奥沙利铂CAPOX/FLOFOX辅助化疗方案为淋巴结转移Ⅲ期结直肠癌患者的标准治疗方案。IDEA研究设计主要考虑几个方面内容：一、在临床上20%~25%患者不能够完成为期6个月含奥沙利铂辅助化疗方案。二、奥沙利铂存在不可逆神经毒性，需要进一步探索缩短疗程以减少药物对患者功能的影响。三、从国家经济、社会资源角度考虑，缩短疗程可以节约大量医疗资源。四、受5-FU化疗6个月疗程非劣效于1年疗呈阳性研究结果的启示。

 

 

今年ASCO大会对IDEA研究达成一定共识：总体来说研究结果虽为阴性，但从危险度分层进行分析却有可喜收获。本次ESMO大会上数据显示3个月治疗组CAPOX/FLOFOX方案完成率均达90%以上，mITT人群与mPP人群完成率也接近，但6个月组CAPOX/FLOFOX完成率仅为69%-72%。通过对法国IDEA研究亚组进行分析发现mITT人群DFS为3个月（72%）VS 6个月（76%），风险比1.27，结果显示6个月优于3个月。本次ESMO公布了mPP人群DFS为72% VS 78%，风险比1.36，结果仍显示6个月优于3个月。但通过对风险度分层进行分析后发现：法国IDEA研究中90%人群采用FLOFOX方案，低危人群DFS为3个月组比6个月组少2%（81% VS 83%;HR，1.15;95%CI，0.89-1.49)，即未达到非劣效结果也未达到优效结果。高危组DFS比较3个月组比6个月组少8%（58% VS 66%;HR，1.44；95%CI，1.14-1.82），结果显示高危组患者选择6个月方案更优。

 

日本研究ACHEVIE研究入组1291例Ⅲ期肠癌患者，其中CAPOX占75%，FLOFOX 25%，对中国更有借鉴价值。接受XELOX化疗患者DFS比较发现6个月组劣于3个月组（77.9% VS 79.5%;HR，0.95，95%CI，0.76-1.20)。通过危险分层分析发现：低危组中3个月组对6个月组（90.56% VS 87.3%；HR，0.81），非劣效性不成立；高危组中3个月组对6个月组的非劣效不成立（65.4% VS 66.5%；HR，1.07）。该研究单纯对CAPOX方案进行分析也能发现从绝对生存数值上看3个月优于6个月（81.4% VS 79.7%；HR，0.9)。

 

ESMO会议上对整个IDEA研究数据进行了更新，与ASCO相比较，更强调了方案差异性，通过对IDEA研究入组的12834例患者进行分析。一、从整体mITT人群进行分析，3个月组的3年DFS对比6个月组（74.6% VS 75.5% ;HR，1.07 ;95%CI，1.00-1.15），研究结果为阴性。二、从危险度分层分析来看，低危组达到3个月组非劣效于6个月组（83.1% VS 83.3%；HR1.01；95%CI， 0.9-1.12)，统计学数据显示高危组6个月组优效于3个月组（64.4% VS 62.7%；HR，1.12；95%CI， 1.03-1.23)。

 

但最初研究设计HR为1.10时可以接受的DFS受损范围为2.4%，若缩短3个月疗程DFS受损能控制在2.4%范围以内即可以接受，现高危组DFS仅受损1.7%也在可接受范围之内，提示部分患者可以不采用6个月治疗方案。三、单纯对方案进行分析，CAPOX/FOLFOX方案之间存在差异性，CAPOX方案3个月组优于6个月组1.1%（75.9% VS 74.8%；HR，0.95；95%CI，0.85-1.06），可以达到非劣效。反之，FLOFOX方案DFS对比3个月组比6个月组少2.40%（73.6% VS 76.0%；HR，1.16；95%CI， 1.06-1.26），2.40%接近可以接受的DFS受损范围边缘，证实FLOFOX方案6个月组优于3个月组。IDEA研究推荐，针对低危组患者选择CAPOX方案3个月疗程优于6个月疗程，选择FLOFOX方案6个月疗程优于3个月疗程，但部分患者也可以采用3个月治疗方案。针对高危组患者选择CAPOX方案优先采用3个月疗程，部分治疗意愿较强的患者推荐使用6个月疗程，针对高危组患者推荐FLOFOX方案应完成6个月疗程。

 

 

ESMO大会设计了9种情况通过11位临床肿瘤专家投票形式进行，充分考虑治疗方案、危险分层、TMN分期以及患者意愿等因素，最后达成一致共识：一、Fatalist（宿命论）患者推荐选择3个月疗程（11票）；二、Fighter（抗癌斗士）患者先对其进行危险分组，针对低危组（T1-3N1）患者采用3个月CAPOX方案（11票），高危组T4患者推荐3个月CAPOX方案（8票）或CAPOX/FLOFOX方案6个月（3票）。高危组N2患者适用6个月CAPOX方案（8票）或6个月FLOFOX方案（3票）。IDEA研究开启了Ⅲ期结直肠癌辅助化疗新时代，即个体化辅助化疗，ESMO更加重视患者个人意愿、与患者沟通、告知患者化疗与生存受损的关系以及具体方案，在治疗过程中也要监测患者毒性反应。

 

 

在IDEA研究之前，针对Ⅲ期结直肠癌患者治疗存在三个认识误区。

 

第一个认识误区，针对Ⅲ期结直肠癌患者6个月含奥沙利铂为唯一治疗方案。ESMO建议对Ⅲ期结直肠癌患者应区别对待，可能部分Ⅲ期结直肠癌患者可以采用小于6个月方案、不含奥沙利铂方案或甚至可以不采用辅助化疗方案。未来研究探索方向还包括分化程度、脉管浸润、淋巴结数目、CEA水平以及分子分型等。

 

第二个认识误区，奥沙利铂均应采用6个月疗程。IDEA研究之前，相关研究证实6个月5-FU疗程等效于1年5-FU疗程，确定氟尿嘧啶（5-FU）疗程为6个月，认为奥沙利铂也应为6个月疗程，但还没有研究证实。部分肿瘤专家认为疗程长可能改变患者免疫状态或增加毒性，部分肿瘤专家认为疗程长可能杀伤更多肿瘤细胞。晚期结直肠癌一线化疗肿瘤退缩最大发生在4个月左右，超过4个月欲通过化疗达到进一步缩小肿瘤的目的较难实现，针对微小肿瘤3个月疗程疗效可能非劣效于6个月。

 

第三个认识误区，在辅助化疗方案中CAPOX方案等同于FLOFOX方案。首先，目前还没有头对头研究数据证实CAPOX方案疗效等同于FLOFOX方案，由于晚期结直肠癌有很多研究证实CAPOX方案疗效等同于FLOFOX方案，因此也有很多人想当然地认为CAPOX方案、FLOFOX方案应用于辅助化疗疗效也有等同疗效。然而通过分析IDEA研究发现，CAPOX方案和FLOFOX方案可能存在差异性，这可能是由于临床医生选择偏移导致或方案本身导致。在IDEA研究中有两点值得关注：第一、患者身体状况。

 

在西方研究中，更多临床肿瘤专家针对体力状态不好的患者采用FLOFOX方案，患者普遍对CAPOX方案耐受性相对FLOFOX方案耐受性差。该研究中，PS评分状态0分CAPOX方案比例相对较高，PS评分状态1分FLOFOX方案比例相对较高，我们预测这两种方案差异性可能由患者体力状态导致。

 

另外，现场嘉宾通过讨论认为，这两种方案差异可能还与其它因素有关，例如化疗前4个月奥沙利铂的给药频率（2周VS3周）可能对患者免疫状态、身体状况产生影响，患者前4周接受两种方案中奥沙利铂的剂量强度（XELOX方案260 mg，FOLFOX方案245 mg）存在差异性。有研究发现辅助化疗开始时间与患者总生存存在关联，每延迟4个周期开始患者生存受损达11%，因此患者前4周期接受奥沙利铂剂量减少，在某种程度上可以认为全身高剂量化疗被延迟，值得去分析。

 

小结

 

IDEA研究亚组分析CAPOX方案优于FLOFOX方案，值得临床肿瘤专家深思。CAPOX方案、FLOFOX方案各持自身优缺点，今年ESMO针对大部分患者推荐使用CAPOX方案，只有针对高危人群治疗意愿较强的患者1/3临床肿瘤专家建议采用FLOFOX方案，希望在减少化疗周期数同时避免疗效受损，使患者获益更多。