背景：Lurbinectedin（PM01183）是一种新的抗癌药物，其与DNA结合，抑制反式激活因子转录并调节肿瘤微环境。在临床前研究中，有证据显示PM01183联合阿霉素（doxorubicin，DOX）治疗具有协同作用。

 

方法：本研究为确定PM01183和DOX联合使用的推荐剂量（recommended dose， RD）的多中心Ⅰ期临床试验。在发现其在二线治疗SCLC患者具有显著疗效后扩大招募队列。由于血液系统毒性，试验改为使用较低剂量的阿霉素，因此在选择的具有适应证的患者中提高了联合治疗的安全性。SCLC患者小于75岁，ECOG的PS评分0~1分及之前的治疗中没有接受超过一线化疗方案的治疗。允许有稳定的脑转移。在给药10个周期后，阿霉素将被中断，而PM01183可以继续给药。G-CSF（Granulocyte Colony-Stimulating Factor，粒细胞集落刺激因子）预防性给药而非强制性给药。

 

结果：共治疗48例患者。A组21例，PM0118 3~5mg/日（D）固定剂量（FD）， D1+DOX 50 mg/m2 D1，每21天为一个周期（q21d）；B组27例，PM01183 2 mg/m2 D1+40 mg/m2 D1 q21d）。患者74%为男性；年龄中位数为64（48~77）岁，ECOG 0~1分者占37%~63%，已知存在中枢神经系统（CNS）病灶者占10%；大病灶SCLC（>50 mm）者占67%。85%患者一线治疗有效，其中包括4%的CR（complete response，完全反应）。中位无化疗间隔时间（Median chemotherapy free interval，CTFI）为3.4个月。难治性SCLC（CTFI<30天）23%；耐药性SCLC（CTFI 30~90天）34%；敏感性SCLC（CTFI>90天）43%。RD：PM01183 4 mg FD（或2 mg/m2）+ DOX 50 mg/m2 D1 q21d。确认的ORR：50%（95CI：35%~65%），两组中CR均为6%；在敏感的患者中ORR=69%（95CI：49%~85%），并且CR为10%。

 

队列A中，ORR=67%（95%CI：43%~85%），CR为10%；在敏感的患者中ORR= 92%（95%CI：62%~100%）。队列B中ORR=37%（95%CI：19%~58%），CR为4%；在敏感患者中ORR=53%（95%CI：28%~77%）。中位PFS（Median PFS，mPFS）为4.6个月（95%CI：3.1~5.8），在耐药患者中mPFS为 1.5个月（95%CI：1.2~1.8），而敏感的患者中mPFS为5.8个月（95%CI：3.6~7.9）。在这两组中，4级的嗜中性细胞减少、贫血、血小板减少症（骨髓抑制）分别出现在73%、4%、15%的患者中；发热性中性粒细胞减少发生率为21%（其中11%发生在RD）。非血液系统毒性主要是疲劳（3级占14%）和恶心（3级占5%）。

 

结论：无论剂量如何，PM01183 /阿霉素联合治疗在SCLC二线治疗中，尤其是在CTFI>90天的患者中，显示了显著疗效。在SCLC患者的二线治疗中，其疗效高于之前报道的CAV方案（环玲酰胺+阿霉素+长春新碱）或者拓扑替康。可逆的骨髓抑制是最常见和可以被预估的副作用。在复发的SCLC中这一联合疗法的Ⅲ期临床试验正在进行中。

 

 

背景：小细胞肺癌（SCLC）预后较差，全身化疗是其标准治疗。伊立替康（Irinotecan）是一种用于治疗SCLC的拓扑异构酶I抑制剂。Etirinotecan pegol （NKTR-102）是一种利用聚合物的共轭技术，设计结合irinotecan（拓扑I抑制剂）的共轭结构域使得肿瘤细胞的药物暴露时间延长。本研究为单臂的Ⅱ期临床研究，用于评估单药Etirinotecan pegol 在复发SCLC患者中的疗效（NCT01876446）。在2016年的WCLC中，作者报告了这种药物在化疗敏感的SCLC患者中的治疗情况，表明其疗效可靠，并且毒性在可接受范围内。以下报告Etirinotecan pegol在化疗耐药SCLC患者中的研究结果。

 

方法：研究共纳入38例先前仅接受一种针对SCLC的系统治疗的患者。将患者分为两组：结束一线化疗后3个月内疾病进展的患者（A组：化疗耐药组，N=20）和结束一线化疗后3个月内疾病未进展的患者（B组：化疗敏感组，N=18）。给予Etirinotecan pegol 145 mg/m2静脉注射，每3周进行一次治疗，每21天重复一次，直到疾病进展，或出现不可接受的毒副作用，或患者从研究中退出。主要终点为18周的无进展生存期（PFS）率。次要终点是客观缓解率ORR（objective response rate）、反应持续时间（duration of response，DOR）、总体生存（OS）和毒性。单臂的试验设计是用于分别评估每组的主要终点。

 

结果：A组已完成目标数量20例患者的研究，结果如下。年龄中位数为60.4岁（46.1~71.8），其中50%为男性，ECOG PS评分0分（9例/20例）或1分（11例/20例）。入组前的化疗方案包括顺铂化疗/依托泊苷（25%）或卡铂/依托泊苷（70%）。患者接受Etirinotecan pegol治疗的周期中位数是2（1~10）个，剂量减少15%。在第18周时PFS率为35%（7/20，95%CI：16%~55%）。ORR为20%（4/20），其均为部分反应（PR）。另外，30%（6/20）的患者疾病稳定（SD）。中位数DOR为4.8（1.6~10）个月。中位PFS为9.4（95%CI：5.8~21.6）周，OS为8.1（95%CI：2.9~11.9）个月。最常见的与治疗相关的不良事件（AEs）为腹泻（50%）、疲劳（35%）、体重减轻（35%）、恶心（30%）和呕吐（30%）。最常见的大于3级的AEs是腹泻、白细胞减少和嗜中性粒细胞减少（每种均2个病例，均为3级不良反应）。

 

结论：研究证明Etirinotecan pegol对于化疗耐药的复发SCLC患者疗效可靠，毒副反应在可接受范围内，而且治疗方案方便可行，值得进一步研究。