2018年10月12日，在辽宁盘锦召开的“沈洲论坛”会议上，《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院张强教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院王劲松教授以及吉林大学白求恩第二医院张研教授，共同探讨早期乳腺癌双膦酸盐辅助治疗。
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2018年10月12日，在辽宁盘锦召开的“沈洲论坛”会议上，《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院张强教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院王劲松教授以及吉林大学白求恩第二医院张研教授，共同探讨早期乳腺癌双膦酸盐辅助治疗。
张强教授、徐莹莹教授、王劲松教授、张研教授、访谈
张强教授
我们知道双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗中的作用，早在2014年ESMO指南中即已得到推荐，2017年的NCCN和中国抗癌协会等国内外指南也纷纷作出建议，那么根据国内外临床指南的变化，应如何看待双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗的价值？
张研教授：从2014年到2016年开始，ESMO的专家就已经推荐双膦酸盐作为早期乳腺癌辅助治疗，预防转移改善预后的药物。2017年，NCCN指南、ASCO指南和中国抗癌协会指南都推荐了双膦酸盐用于早期乳腺癌辅助治疗；尤其是2017年St Gallen的专家投票中，有75.6%的专家赞成将双膦酸盐应用于绝经后早期乳腺癌辅助治疗的病人。对于绝经前应用卵巢功能抑制的病人，St Gallen的专家也给予了53.1%的赞成票。到了2018年NCCN指南则推荐双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗中作为绝经后患者辅助治疗应用。
张强教授
从张研教授的介绍中可见，双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗中的地位日益提高，那么在临床工作中，徐莹莹教授会选择什么样的病人应用双膦酸盐呢？
徐莹莹教授：目前双膦酸盐在早期乳腺癌中的应用主要出于两个目的：第一个是提高骨密度，起到骨保护的作用；第二个是双膦酸盐的抗肿瘤作用。在骨保护方面，我们一般在T score<-2.5的时候开始用双膦酸盐，但在临床中有一些T score<-1.5，合并其他一些高危因素的患者，比如高龄、有骨折家族史等，也选择应用双膦酸盐。另外，对于推荐哪些患者应用双膦酸盐预防转移，其实目前指南推荐并非特别明确，只是提到了低雌激素状态，绝经后或者是绝经前联合OFS的患者可以从双膦酸盐的治疗当中获益，但是这并不代表所有的患者都需要应用，我们一定要界定出一些高危的患者给予双膦酸盐的治疗。
张强教授
徐莹莹教授根据目前的循证医学证据，对双膦酸盐早期乳腺癌辅助治疗的适应人群做了客观描述；接下来请教王劲松教授，您在临床实践中是如何用药、并且是如何监测其副作用的？
王劲松教授：现在双膦酸盐应用的适应症在不断的拓宽，显示了独特的抗肿瘤作用，所以在临床工作中应用的也比较多了，但是应用的频率以及时长还是有一定的争议。不同的临床试验得出的结论有一些差异，比如说ABCSG-12研究中每半年用一次双膦酸盐，和ZO-fast临床试验是一致的，但是在AZURE临床试验里面，因为入组了ER阳性和ER阴性的双重人群，所以应用频率就稍微有些差异。比如说应用六个月之内的可以3到4周用一次，应用八个月的可以3个月用一次，之后才是半年应用一次，应用时长是有一定差异的，一般的临床试验推荐的都是3到5年，有延迟复发风险的病人应用的时间要更长，甚至可达到5年，而对于一些短期复发风险高的病人，我们可能会选择3年的时长。
至于毒副作用方面，实际上双膦酸盐是一个比较安全的药物，它的毒副作用相对来说比较小，在临床中比较特殊的毒副作用就是下颌骨坏死，我们主要在应用的过程中注意保持口腔的清洁健康，尽量避免口腔的操作，这样就可以避免下颌骨坏死。个别的患者也会出现肾功能的改变，我们在临床中工作中要监测肾功能。
张强教授
虽然双膦酸盐临床指南这几年发生了很多的变化，但是离精准治疗之路还是比较遥远，各位认为在以后的临床研究中我们更应该倾向进行哪些研究？
徐莹莹教授：我们未来其实有好多方向去走，因为现在双膦酸盐的研究并不是很多，并且目前得到的信息也非常笼统，未来应该锁定某一部分人群，从中开展加或不加双膦酸盐的研究。Biomarker也是我们未来的一个方向，比如骨转移的标志物——MAF。在MAF阴性的条件下，双膦酸盐的获益更高，而在阳性的绝经后亚组人群中获益更高，所以如果有一些Biomarker能够预测这个药物的疗效和敏感性，我们就可能界定出更精准的人群。
王劲松教授：这个问题是非常尖锐的，现在我们已经进入了一个精准治疗的时代，我们选择更合适的人群来应用更合适的药物，这是一个非常精细的治疗策略。双膦酸盐在精准医疗检测方面做的相对来说还是比较少的，研究报道的也比较少。我们在大型临床试验中可以看到，在雌激素受体阴性和阳性的病人中，绝经后或者绝经前应用OFS的人群获益更多。如何来解释低雌激素受体状态和双膦酸盐作用的相关性？未来的方向可能需要研究一下雌激素的水平与双膦酸盐作用的双重效果是怎么达到的。我认为这个是一个比较好的方向。
张研教授：基于St. Gallen专家投票，对于绝经前OFS患者，有将近一半的专家投了反对票。SOFT 和TEST的研究结果，可能有一些临床高危的、35岁以下的病人，卵巢抑制后达到了绝经后的水平。这一部分病人双膦酸盐具体怎么用？精准应用是在化疗期间就开始应用，还是在强化内分泌治疗的时候开始应用？是先给基础的身体负荷的剂量，还是在开始内分泌治疗之后，给预防的剂量，这些都有待于前瞻性的临床试验去进一步探讨。
张强教授总结
从目前的临床指南、META分析以及综述来看，双膦酸盐在早期乳腺癌辅助治疗中的价值是不可忽视的。对于低雌激素水平以及高复发风险人群，用唑来膦酸的价值更高，但是临床试验还远远不能达到我们现在精准治疗的要求，所以我们更希望在中国能牵头做一些多中心的回顾性或者前瞻性研究，把精准的人群筛选出来，更好的体现临床价值。
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