编者按：2018年的日历越撕越薄，年初说好的小目标实现了吗？今时今日，乳腺癌早期治愈作为“年度小目标”并不是天方夜谭了；尤其是2018年乳腺癌内分泌治疗领域中的一系列研究和指南变化，似乎再一次让我们看到了乳腺癌“治愈目标”的距离在缩短、变小；多年来纷纷扰扰的内分泌讨论似乎正向着拨云见日的明天前进。人类将一步步、一层层地获悉阿克索女神关于治愈乳腺癌的答案。值此岁末年终之际，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授为我们系统盘点2018年乳腺癌内分泌治疗的关键研究和主要变化如下。
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徐兵河教授
锻造内涵——更强大的内分泌治疗
“OFS+”：ASTRRA研究再挑热议
2017年底的SABCS大会上公布的SOFT/TEXT研究9年随访数据，为绝经前患者“OFS+”增添力证，也留下了悬而未决的“OFS+T or A”伏笔。2018年ASCO大会上公布的ASTRRA研究报道了化疗后仍处于绝经前状态患者OFS+TAM对比TAM的研究结果，呼应了SOFT/TEXT研究中“OFS+”的优势，DFS绝对获益3.6%（HR 0.686；95%CI 0.483~0.972；p=0.033），也再次引起了“OFS+whom”的讨论。
10月份举行的ESMO大会上公布了HOBOE-2研究作出回应，相较于“TAM+OFS”， “来曲唑+OFS”的绝对获益为7.8%（HR 0.72，95%CI 0.48～1.07，p=0.06），而“唑来膦酸+来曲唑+OFS”绝对获益率为7.9%，可减少48%的疾病发生风险（HR 0.52，95%CI 0.34～0.80，p=0.003）。目前认为，对中、高复发风险的绝经前早期乳腺癌患者，一般要推荐卵巢功能抑制+芳香化酶抑制剂或他莫昔芬治疗。
“AI~”：绝经后延长治疗的证据更充足
2018年底，绝经后早期患者AI延长的循证医学证据颇有“井喷”态势。先是在11月26日，JCO刊登了BIG 1-98研究的随访12.6年的数据，与TAM单药治疗相比，来曲唑治疗影响可延续至10年后（10年后DFS事件减少9%）。ASCO指南即时更新：LN-患者可根据复发风险酌情延长内分泌治疗至10年，LN+推荐延长AI治疗最长可达10年。
紧接着2018 SABCS大会上，日本AERAS研究再添“5年AI+5年AI”阳性结果。EBCTCG荟萃分析则对此前12项随机试验结果给予了“统一口径”的答案：无论是5年TAM，还是5年TAM序贯AI，抑或5年AI等不同起始方案，后续3-5年的AI延长治疗均可降低复发和死亡风险。绝经后AI延长的证据越来越充足，但仍需“两手抓、两手硬”：一是延长的重点获益人群仍是LN+、ER+/PR+或基因检测等各类方法归纳的高危人群；二是药物耐受性及患者生存质量问题也不能放松。今年ASCO报告的ABCSG-18以及以往的ABCSG-12等系列研究均提示，唑来膦酸（双膦酸盐）、地诺单抗（RANK配体抑制剂）等改善骨健康的支持治疗有一定价值。
减重瘦身——化疗豁免的精准探析
2018年初JCO刊登的 Prosigna复发风险评分（ROR）可提高对预后的预测。在真实世界背景下，PAM50可用于识别部分LN-及LN1~3+患者免于辅助化疗。6月初的ASCO大会随即公布了另一项更大规模的TAILORx研究，对RS=11~25分的绝经后患者同样给出了化疗豁免的非劣效阳性结果，这些研究更重要的意义在于开启了大规模的乳腺癌治疗获益人群“精准筛查”的试探分析。我们开始系统总结有关乳腺癌复发风险预测工具。无论是内分泌治疗的强化延长，还是化疗的瘦身减重，都应该提倡越来越胸有成竹、有的放矢，而临床病理特征（St. Gallen危险度分级）总结和BCI、STEEP分析计算等已然不能完全满足我们对“精准筛查”的要求，越来越多更有针对性的评估方法仍在探索中。
“靶向+”——全面进击晚期HR+患者一线治疗
三代NSAI和SERM在一定程度上阻滞了内分泌耐药的侵略步伐，而携手mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂等靶向治疗的策略则进一步逆转耐药，使敌军退败三百里。2018年之前的晚期HR+乳腺癌“靶向+内分泌”联合治疗中，mTOR抑制剂依维莫司（BOLERO-2研究等）早已获得FDA批准和NCCN各大指南推荐。
2018年的“靶向+内分泌”领域战绩最为卓著的当属CDK4/6抑制剂。两年前的PALOMA研究促成了各大指南将“CDK4/6抑制剂+内分泌”正式写入晚期HR+绝经后患者一线选择序列，今年CDK4/6抑制剂palbociclib也终于获批在中国上市。然而，CDK4/6抑制剂扩张的速度并未减缓。2018年3月份举行的EBCC大会上，MONALEESA-7研究再次叩响春雷，首次将CDK4/6抑制剂为基础的联合方案扩大至绝经前人群（PFS：Ribociclib+内分泌 vs. 安慰剂+内分泌=23.8个月 vs. 13.0个月；HR 0.553；p=0.0000000983）。随后的2018 ASCO大会，MONALEESA-3和MONARCH-2研究则继续在晚期患者中“一前一后”地立起了“CDK4/6抑制剂+内分泌”的胜利旗帜。
PI3K抑制剂也毫不示弱，SANDPIPER和SOLAR-1研究都在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中表现不俗。如2018 ESMO报道的SOLAR-1研究中，对比氟维司群单药治疗，“Alpelisib+氟维司群”治疗可显著延长患者PFS（mPFS分别为11.0个月和5.7个月，HR 0.65；95%CI：0.50-0.85；P=0.00065），降低35%的疾病进展或死亡风险。
新辅助内分泌——借力“靶向+”和寻找标志物
内分泌治疗的慢性子似乎很难迎合新辅助短平快的要求；预测短期疗效和/或长期预后（复发或死亡）的生物标志物也长期困惑众人。因此，新辅助内分泌治疗抑制未得到指南的正面推荐。2018年新辅助内分泌治疗领域的两大变化是靶向治疗带来的提效增速以及Ki67、c-PARP、PEPI评分的评估价值，与此前的IMPACT研究有所呼应且更进一步。
2018 EBCC报告的CARMINA02和HORGEN试验的汇总分析显示：HR表达水平、肿瘤组织学分级分类和增殖指数Ki-67等可以更好地预测无复发生存（RFS）而作为新辅助治疗预后的有效标志物；新辅助治疗后的PEPI评分（Preoperative endocrine therapy prognosis index）可有效评估HR阳性乳腺癌内分泌治疗的个体反应，从而使部分患者术后免于化疗。
在“靶向+内分泌”众多方案中，CDK4/6抑制剂的潜力似乎更明显，这在年底SABCS大会上公布PALLET研究中有据可循，“CDK4/6抑制剂+AI”可增加抑制肿瘤增殖作用，细胞增殖相关抗原Ki-67和凋亡标志性蛋白c-PARP等抗增殖作用的生物标志对确定“CDK4/6抑制剂+AI”新辅助治疗获益人群有显著意义。
总结寄语
回望不平凡的2018年，HR+乳腺癌药物治疗有了“重新洗牌”的变化趋势。在早期辅助治疗中，内分泌治疗通过自身强健和各类风险预测工具的协助而进一步巩固了自己的重要地位；在晚期解救治疗和早期新辅助治疗中，内分泌治疗欣然牵手各类新型靶向治疗获得了柳暗花明又一村的逆袭和惊喜。展望来年，我们相信“OFS加AI”和“内分泌治疗”的获益优势人群会可更明确，使得早期患者的治愈目标离我们越变越近；我们期待Ribociclib等其他CDK4/6抑制剂的到来和mTOR抑制剂中国适应症的扩大，可为HR+晚期患者带来更多元的选择和更长久的生存。
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