编者按：2018年10月，塞瑞替尼等17种抗癌新药纳入医保并调整价格后，将全面走进各级医院的临床实践中。对于很多首次拿到新药的医生和患者而言，掌握规范、合理的用药原则是政策落地前需要学习的第一课。本期“ALK风云录”邀请到广州医科大学附属肿瘤医院赵健教授，一起分享其十余年的ALK抑制剂用药经验。
《肿瘤瞭望》：从一代到新一代ALK抑制剂上市的十余年以来，我们是否积累了足够的循证医学证据和临床经验，对ALK抑制剂的药物不良反应有了更充分的认识？
赵健教授：临床中ALK阳性肺癌发生率并不高，大约占全体肺癌患者3~7%的比例，在我们医院的检出率约为2.9%。但是肺癌患者基数大，且经过长达十年时间，我们也积累了一定数量的ALK阳性NSCLC病例。总体来看，患者并没有很多或严重的不良反应，对ALK抑制剂的毒副作用基本可以耐受。
最常见的不良反应是腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等消化道症状（GI），且GI事件的发生主要与病人本身病情有关系（GI疾病既往史、现病史，应激、创伤、营养不良等）。我们主要关注的第二类不良事件是转氨酶升高，但也不是特别常见，发生率约在10%以下。再一类相关不良反应则是视力障碍，如畏光、飞蚊、盲视等。视力问题我们一般由眼科医生进行专业治疗。最后，ALK抑制剂最严重的不良事件应该是肺毒性如间质性肺炎，肺毒性并不仅见于TKIs中，其他的VEGFR-TKI类药物的肺毒性也很大 。虽然发生较罕见，但仍然应给予足够的关注和认识，可视为最危险的不良事件。一些患者在进展后期出现多系统症状混杂，我们也很难鉴别出是否有肺毒性相关体征。我们应该仔细管控并及时干预药物不良反应，以提高患者的治疗依从性。
《肿瘤瞭望》：为了提高患者治疗依从性，我们应该如何对待ALK抑制剂的AEs，并采取合理的处理措施？
赵健教授：我们碰到这样的病人怎么办呢？首先是要重视，即使发生的情况不是很多，但是临床医生心里要有个意识。现在很多医生对于肺癌靶向治疗过程中出现的一些不典型的、微小的治疗副反应都不太在意，毒副作用逐渐累积增强后才引起重视。我们应该在治疗开始前与患者进行充分的沟通，告知可能出现的药物毒副作用，嘱咐患者牢记复查计划，及时向主诊医生反映药物不良反应事件。
例如飞蚊、盲视等视力障碍症，在不知道是患者本身伴随的眼疾所致，还是药物作用引起的情况下，需要眼科医生参与评估，并给予必要的干预治疗。若AEs≥3~4级，则有必要减药甚至停药。因此总的原则是要足够重视，及时发现和干预；症状轻者给予对症治疗，症状重者再减药或停药。除非严重并发症，减药剂量可根据临床经验按梯度逐级递减，摸索判断治疗的合适剂量。
《肿瘤瞭望》：为了进一步提高治疗效果、降低药物副作用，塞瑞替尼等新一代ALK抑制剂在药物临床研究历程中进行了哪些有益的探索？
赵健教授：塞瑞替尼是第一个获批上市的二代ALK抑制剂，当时推荐的给药方案是“750 mg空腹口服”。彼时塞瑞替尼尚未进入国内市场，我们接触诊断了一些从香港购买药物进行治疗的患者，发现 “750 mg空腹口服”的治疗带来了较明显的副反应。
2018年ESMO大会上公布的ASCEND-8研究结果，确实证实了我们的判断：“750mg空腹口服”给药方案下患者不良事件发生率较高，治疗依从性较差。所以研究者设计了另外两组与之对比，即“600mg随餐口服”和“450mg随餐口服”。研究发现“750mg空腹口服”和“450mg随餐口服”两组的药物浓度及药代学相似，但后者GI事件明显减少，且治疗效果相似，目前（随访25.6个月）的PFS尚未达到。其实，过去很多进口药引入中国时，都参照过西方人的标准剂量，而实际上大部分中国人用不到如此高的剂量。考虑到中国人的体质条件，药物最小有效剂量（MED）与最大耐受量（MTD）应该有别于西方人群。
专家简介
赵健 教授
广州医科大学附属肿瘤医院胸外科（肺肿瘤外科）主任，主任医师，教授，研究生导师。
社会兼职包括广东省医学会胸外科学会副主任委员，广东省胸外科医师协会副主任委员，广东省肺癌专业委员会副主任委员，广东省医疗行业协会胸外科分会副主任委员，广州抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员等。
专注于胸部肿瘤的临床与科研工作，承担国家自然科学基金，省自然科学基金等。
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