编者按：为了生存获益最大化、乃至实现“治愈目标”，目前的HR阳性早期乳腺癌综合治疗过程是一场抗击癌症的旷日持久的对抗。持续存在的近/远复发风险需要起始强化或疗程延长的长期内分泌治疗；更长久的生存期体现了乳腺癌的慢病化转变，也敦促我们需要在此慢病化的肿瘤全程管理中，持续关注影响患者治疗依从性的各种因素。来自中山大学肿瘤防治中心韦尉东教授，是乳腺疾病首诊最频繁的乳腺外科医生，经常扮演乳腺癌诊治战役中的急先锋。韦教授对这场持久战的重点布防和进攻策略有着充分的认识和丰富的经验。
《肿瘤瞭望》： HR阳性早期乳腺癌患者主要有哪些复发风险特征？
韦尉东教授：这是一个大家都很关注的问题。我国乳腺癌发病率和死亡率与全球乳腺癌数据类似，乳腺癌已成为女性最常诊断的癌症，是癌症死亡的主要原因之一。乳腺癌患者中有大约80%为HR阳性的，而且很大部分初诊时为早期乳腺癌。我国乳腺癌发病也存在一些区别于世界其他地区的特征，即发病年龄都偏早，中位发病年龄约为50岁。早期乳腺癌患者在规范治疗下仍然可以获得很长的生存期，而复发风险也在此过程中持续存在。
我们需要首先关注的第一个复发高峰是手术切除及辅助治疗后的2年到5年间，这段时期内的复发风险占据了前十年复发风险的70%左右。对乳腺癌患者、尤其是我国基数庞大的年轻乳腺癌患者造成健康威胁相当大，对患者家庭和整个社会的心理、经济负担也很重。而即便平稳度过第一个复发高峰，在后续的五至十年、乃至二十年间，乳腺癌的复发风险仍不可小觑。美国SEER数据提示，早期乳腺癌患者经治疗后的第5~20年间的复发风险约为22%，有淋巴结转移患者的复发风险则增加到了37%，甚至而言，有4-9个淋巴结转移的、≥ⅢA期的患者，5~20年的复发风险可进一步增加到47~50%。
因此，我们需要关注早期乳腺癌患者的复发风险，尤其是第一个复发高峰时期内，以及存在淋巴结转移等高危患者，要给予更密切的随访复查，尽量做到提前干预，及时对患者的复发风险进行评估和控制。 《肿瘤瞭望》： 如何预测早期乳腺癌患者的复发风险呢？
韦尉东教授：对于早期乳腺癌复发风险的预测评估，最基本的要求是从临床出发，对患者的年龄、肿瘤负荷（TNM分期、肿瘤大小、近/远处转移等），组织学分级，淋巴结状态，癌栓以及肿瘤的生物分子检测（PR/ER、HER-2、Ki-67等）判断等临床病理特征。这些因素都已被纳入“2007 St Gallen乳腺癌危险度分级”中，作为评估预测患者复发风险的主要内容。
而对于一些很早期的病人，临床病理特征并不显著时则难以根据这些指标来进行有效的风险评估？ 21基因检测，50基因检测，PAM50以及Breast cancer Index等基因工具的应用，可以对患者近期/远期复发风险进行一定程度上的量化评估。由于各基因检测阳性报告的cut-off值存在一定的差异，所以临床解读时也要考虑到检测模块选择、实验室条件和质量控制水平等，根据具体的cut-off值进行判定。
在尽可能准确的评估后，对于评估风险高者要进行必要的干预或观察，评估风险低者则继续按照常规的复查方案进行随访。再者，患者近期复发风险的判断，对选择辅助化疗还是用内分泌治疗有指导价值。前5年还是可以利用“St.Gallen风险评估”进行分层分析和评估。
而对于远期的5~10年复发风险，需要全面考虑上述提到的年龄、肿瘤分期、淋巴结状态等临床病理特征以外，也可以利用21基因检测等远期风险评估工具。另外，我国乳腺癌偏“年轻”的特征，是我国乳腺癌研究及临床实践中需要给予关注的参考因素。
《肿瘤瞭望》： HR阳性早期乳腺癌复发风险对您的临床决策有什么影响？
韦尉东教授：既往研究已经证实，HR阳性早期乳腺癌患者一旦出现肿瘤复发或转移，尤其是肿瘤（局部或远处）转移，可直接影响患者生存。因此，很多学者和临床医生都支持，在辅助内分泌治疗的起始阶段给予足够的治疗强度，在肿瘤增殖萌芽状态将其消灭；或者适当延长内分泌治疗疗程，以延长内分泌治疗的抗肿瘤保护时长。通过强化内分泌治疗将患者复发风险降到最低，从而获得更长久的生存获益。
在具体强化策略推荐方面，TEXT和SOFT等临床研究结果提供了很好的循证医学证据，无论复发风险高低，在早期辅助分泌治疗期间联合OFS对降低乳腺癌复发风险有积极意义；而对于中-高危患者，则可考虑以药效更强的“OFS+AI”替代以往的TAM标准5年治疗。也有学者提出，可以推荐AI作为五年内分泌治疗的标准?因为相对于TAM而言，AI可以使患者的无病生存率获得2%以上的绝对获益。BIG1-98，TEXT，TEAM等AI辅助内分泌治疗的重要临床研究中都看到了这一获益趋势；尤其是BIG1-98研究显示，来曲唑是目前随访进程中唯一看到OS获益的AI类药物。
临床研究中，我们都希望看到DFS获益能够延续转化为OS获益，因为OS获益仍是患者生存预后判断的“金标准”。尽管AI的头对头研究仍较少，FACE研究是为数不多此类研究，却因达到预期终点事件数目前提前终止。然而，其阶段性研究数据显示，相较于其他AI药物治疗组，来曲唑治疗组的DFS率仍有2%的绝对差值，这个短期随访中出现的微弱优势或可提示来曲唑的治疗获益趋势相对更明显。此外，研究虽然没有等来OS差异的结果，但AI对在药物不良事件等安全性问题中再次取得读者的“信任”， 没有出现未能预估的短期及长期治疗相关的毒性。
总而言之，HR阳性早期乳腺癌持续存在的复发风险对我们的临床决策肯定是有影响的。在越来越多的循证医学证据的支持下，越来越多的临床医生和患者都认同和接受强化内分泌治疗的策略优化，以期进一步将复发风险降到最低。
《肿瘤瞭望》：您怎么看待年轻乳腺癌的复发风险？
韦尉东教授：年轻乳腺癌的复发风险也同样需要考虑病理学类型、组织学分级和淋巴结的状态等临床病理特征，而既往研究表明，“年轻”与更高分期分级、更快速而广泛的肿瘤转移进展等不良预后相关，加之年轻患者的预期生存时间更长，所以此类患者的肿瘤复发或转移风险暴露时间更长、更显著。有一部分年轻患者可以通过转变为绝经后状态，相对较低的激素水平可以使HR阳性乳腺癌复发风险有所降低。TEXT和SOFT等大型临床研究也证实，在TAM或AI基础上增加OFS可以使包括年轻或年长、高危到低危的全体患者得到生存获益。去年更新的ABC4指南中指出，绝经前患者在OFS结束后进行ER水平等月经状态评估达到绝经后患者水平，则可按后者处理原则进行治疗。
另外一个需要引起注意的问题是，我们要关注与年轻患者的心理和社会负担。除了乳房切除带给患者“躯体残缺”的自卑心理以外，强度较大的化疗或内分泌治疗对患者激素水平的影响进一步增加，内分泌紊乱、代谢失调、骨质疏松等药物副作用也会加重患者心理负担，从而影响患者的治疗依从性。
《肿瘤瞭望》：乳腺癌患者的辅助内分泌治疗需要经历数以年计的漫长疗程，为了在患者全程管理中进一步提高其治疗依从性，您有哪些临床经验可以和我们分享？
韦尉东教授：这是一个很宽泛的问题，但也是一个很实际的问题。我们医院的随访资料，包括国内文献报道的随访数据显示，乳腺癌患者接受标准5年TAM内分泌治疗的依从性仅有50%左右，而 AI治疗的患者依从性却可以到70%-80%。这个看似与“药物强度”相反的依从性数据其实是有原因可解释的。一方面是，TAM虽然在早前阶段的内分泌治疗中作为主要推荐，但也受到当时经济发展水平的限制，不少患者难以负担5年标准疗程的内分泌治疗费用。另一方面则是随着治疗推广、临床经验积累和药物研究深入，我们对内分泌治疗的药物不良反应管控水平越来越好，比如第三代非甾体AI药物不仅表现出更好治疗效果，而且在心血管事件、骨相关事件等AEs发生率有了明显改善。
在接受规范的手术和辅助内分泌治疗后，而且在科学的风险评估和治疗策略优化等干预措施下，早期乳腺癌患者可以实现长达5年以上的生存期，符合“慢病”特征。乳腺癌全程管理也需要根据慢病特征进行策略优化。比如我们前面谈到的各种乳腺癌复发风险评估预测，治疗措施相关不良事件的管控，尤其是短期内化疗造成脏器功能损伤、性腺功能抑制等副作用，长期内分泌治疗中伴随复杂的药物不良反应是目前影响患者治疗依从性的另一个主要因素。无论是短期或长期治疗毒副作用导致不良事件发生，我们都不希望其造成患者生育功能丧失、肿瘤复发转移等严重的、永久性的损害。
基于这些乳腺癌慢病特征和全程管理要求，一方面，医学界没有停止获得更好更优的药物治疗研发脚步，比如在后AI时代中问世的来曲唑，在肿瘤控制效果和药物AEs等方面都有了明显的进步，可以为患者带来更大生存获益价值。另一方面，临床医生乃至患者及家属、社会环境等各方参与者和影响者，都能正视药物副作用问题并进行积极的监测和及时的干预。在具体的临床实践中，临床医生应该作为治疗进程的主导者，应该与患者及家属进行积极充分的沟通，包括介绍主要药物毒副作用、准确的治疗方案和随访计划等，通过门诊复诊和电话随访等渠道，对患者进行必要的状态评估、及时的症状发现和处理。这样才能提高患者的治疗依从性，协助患者完成完整的、科学的治疗和随访过程，使其生存获益最大化。
专家简介
韦尉东
中山大学附肿瘤医院主任医师、硕士生导师
中山大学肿瘤学博士，美国佛罗里达大学访问学者，美国AACR会员。
从事胸部肿瘤及乳腺肿瘤治疗与研究20余年。近10年专注于乳腺癌外科及多学科综合治疗、乳腺癌同期及异时乳房重建及功能整复，有超过4000例乳腺癌综合治疗经验。擅长乳腺癌保乳及乳房重建术、改良根治及根治术及综合治疗，局部晚期或可手术晚期、复发或转移性乳腺癌及胸壁、锁骨上或内乳淋巴结复发胸壁切除及皮瓣转移修复手术。
临床研究集中于年轻乳腺癌的综合治疗及生育功能保全、局部晚期或可手术晚期乳腺癌的外科干预。基础研究聚焦于乳腺癌转移机制及治疗耐受机制。研究成果已分别发表中文论文11篇，英文SCI论著21篇。主持及参与的基础研究包括国家自然科学基金重点课题、省自然及省科技基金、省卫计委基金7项。
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