编者按：塞瑞替尼作为一种高效的二代ALK抑制剂，在中国获批上市，并进入医保目录，价格进行了调整，可及性进一步提高，正在全面走进中国临床实践中。《肿瘤瞭望》媒体有幸采访了北京胸科医院肿瘤内科刘喆教授，为我们解读ASCEND系列研究，并分享了塞瑞替尼进入医保、调整剂量及价格后，对其发挥临床价值的影响，以及对晚期NSCLC患者规范治疗、实现长期生存的意义。
《肿瘤瞭望》：新一代ALK抑制剂塞瑞替尼作为二线治疗选择时，仅凭一项I期临床研究ASCEND-1就获得FDA的批准。能否请您为我们解读这一研究？
刘喆教授：ALK阳性的NSCLC经一线克唑替尼治疗后进展的问题聚焦在颅内转移，约40%-60%患者的进展部位为颅内。因此，考量二代药物和后线药物对一线治疗有效率，最大的焦点在于能否克服颅内耐药的问题。ASCEND-1研究中，颅内转移的患者和非颅内转移的患者应答时间一致，颅内病灶控制率（IDCR）达65.3%（95%CI，53.5-76.0），半数以上克唑替尼治疗后进展的患者可获益于塞瑞替尼的二线治疗。这是ASCEND-1研究最大的亮点，也让我们看到了塞瑞替尼作为二线治疗非常好的数据。
图1: ASCEND-1研究疾病缓解数据
来源：The Lancet Oncology， 17(4)， 452–463.
《肿瘤瞭望》：在一些回顾性研究中也看到，克唑替尼耐药后序贯二代ALK抑制带来长达89.6个月的中位OS。从这些真实世界研究以及您的临床实践经验来看，您认为塞瑞替尼是否可以使ALK阳性NSCLC晚期患者实现长期生存的目标？
刘喆教授：攻克肿瘤是所有临床医生最终的目标，但是肿瘤的发展、转移、预后是无法控制的。我相信使用任何一种单一的药物或单一的疗法做全程治疗，会存在很多问题。因此，尽管免疫疗法时代已经来临，对于驱动基因阳性患者，仍应强调综合性治疗。在后线治疗中，患者可能更多的获益于全程管理下多种治疗的综合使用。法国一项回顾性研究（IFCT-1302 CLINALK）中，二代ALK抑制剂组患者的中位OS达到了89.6个月，这部分患者更多的是得益于多次的靶向药物，甚至是结合局部治疗、联合传统化放疗才获得了如此效果。长期生存是临床医生追求的终极目标，但并不是每位患者都能达到这一目标，针对ALK阳性的NSCLC患者，特别是靶向药物治疗耐药后或后期发生病理类型转化时，后线治疗更多的是需要case by case制定个体化的治疗方案。区别于其他驱动基因阳性甚至是没有驱动基因突变患者，ALK阳性的NSCLC的患者有更多的药物可供选择、总生存获益，是不幸中的万幸。
图2 ：IFCT-1302 CLINALK 研究OS数据
来源：Oncotarget， 2017， Vol. 8， (No. 13)， pp: 21903-21917
《肿瘤瞭望》：塞瑞替尼进入中国，获批的给药方式为450mg随餐，与既往的临床研究都有所不同，您是怎样看待这样的剂量调整的？
刘喆教授：750mg口服是塞瑞替尼在初期临床试验中应用最多的给药模式，沿用了既往熟知的药物最大耐受剂量，其毒副反应主要集中在消化系统。肿瘤患者的体质状态以及前程治疗会导致对消化系统为主的毒副反应更为敏感，因此，ASCEND-8临床研究尝试了降剂量450mg随餐服用的给药模式，结果显示：不论是血药浓度的监测还是临床数据，都看到了非常好的疗效。我相信这个药物之所以可以降剂量，是因为它在体外的IC50是所有ALK抑制剂中最低的，因此有能力去做剂量下调而不影响其总体疗效。通过真实世界的研究即ASECEND-8研究也验证了这个观点，450mg随餐服用后消化道的反应大大降低，而临床有效率和最终生存获益均未受到影响，对患者来说是一个好消息！
表1: ASCEND-8研究胃肠道不良事件发生率
来源：Journal of Thoracic Oncology， 12(9)， 1357–1367.
《肿瘤瞭望》：晚期患者的维持治疗过程较长，药物不良反应、药物可及性等因素对提高治疗依从性有重要作用。塞瑞替尼调整了给药方式和价格，并顺利进入了国家医保目录，这些变化对晚期NSCLC患者规范治疗、实现长期生存有何重要意义？
刘喆教授：ALK阳性的NSCLC患者虽然小众，但是非常幸运，因为这部分患者有更多的药物可及，国家非常迅速地引入后线治疗药物，甚至进入医保，对患者来说是好消息，而且是非常有利的因素。对于一线、二线治疗，国家医保都充分给予了适应症的界定，为今后规范化的用药提供了非常好的基础，相对于塞瑞替尼进入医保前的价格，进入医保后有了大幅度的下降，为更多患者能得到治疗提供了非常好的先决条件，为实现长期生存有重要的积极作用！
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤一科主任
北京肿瘤学会临床研究专委会副主任委员
中国老年医师协会肿瘤分会肺癌专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专病委员会委员
首都医科大学肿瘤学系委员首届中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员
国际肺癌研究联合会IASLC会员
参考文献：
1. Kim，DW，Mehra，R et.al Activity and safety of ceritinib in patients with ALK -rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre， open-label， phase 1 trial. The Lancet Oncology， 17(4)， 452–463.
2. Duruisseaux M， Besse B， Cadranel J， et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK): a French nationwide cohort retrospective study. Oncotarget. 2017;8(13):21903-21917.
3. Cho， Byoung Chul et al.ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib， 450 mg or 600 mg， Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Journal of Thoracic Oncology， 12(9)， 1357–1367.
京公网安备 11010502033352号