余科达教授：今天非常荣幸请到云南省肿瘤医院的聂建云教授和复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授，和我们一起探讨内分泌治疗的个体化历程。我们在大会上探讨了很多内分泌相关的内容，例如早期怎么做，晚期怎么选择，什么是优选，怎样能够最优化，今天我们围绕几个问题和几位专家一起探讨早期乳腺癌内分泌治疗的优势人群。先请张剑教授先谈一谈，您在临床上一般选择什么工具，或者用哪些指标去判断患者是否需要做内分泌的强化或延长？

张剑教授：关于选择哪些患者进行内分泌治疗，或者说无论是通过联合强化，还是序贯强化的方式，我们通常采用两种方法，一种工具是最简单的临床因素的判断，另外就是合并临床因素及基因，或者基因组学信息的一些相关的工具。临床上，主要考虑雌激素受体阳性的患者，给予辅助的内分泌治疗，特别是对于使用卵巢功能抑制剂的患者，我们尽量希望是在10%以上的这些患者。在实际操作中，我们给予患者强化治疗时，还会考虑各方面的临床因素，包括淋巴结≥4个阳性以及分级，国内的标准是三级，即比较严重的患者，还有年龄因素，例如＜35岁的患者，以上临床因素是患者进行强化治疗的指征。

还有一些序贯强化的指征，对于延长这部分的患者内分泌治疗有很多种模式，包括单纯使用三苯氧胺治疗等。淋巴结阳性的患者，基本上在临床试验中都得到了一些阳性的结果，而对于是否延长AI目前尚存争议，有些临床试验包括MA17是成功的，但是要在这个基础上延长AI 5年，即使有相关证据，但是存在一定的争议。目前，我们在临床上还是选择高危人群进行强化。第二个就是一些基因检测的工具，这部分工具的实际应用相对较少。一方面，数据的准确性在国内尚未得到非常详细的验证；另一方面，在医疗行为过程中，应用的机会不是非常充分。从文献中可以看到，包括PAM50、BCI以及其它一些指数，对于预测激素受体阳性患者的远期复发的风险，或者部分患者近期复发的风险具有一定的借鉴意义，对于我们为了降低该风险，从而选择给予强化或者不强化具有指导意义。这是我个人的一些想法。

余科达教授：请问聂建云教授，我们知道，在临床上，临床病理指标非常重要，但是仅靠临床病理指标不足以判断预后及风险，这时我们需要两类工具，一类是在线预测工具，通过大的数据库，包括STEPP分析、CTS5，可以大概了解这些风险。另一类是基因芯片的工具，例如PAM50 ROR、EP clinic，这些临床数据相对来说不那么成熟，您在临床中如果遇到一个仅通过临床病理指标很难判断的患者，一般会选择哪些工具共同判断？可以和大家分享一下临床中的相关经验吗？

聂建云教授：在临床实际操作中，针对内分泌治疗，我们更多的还是参照临床预后因素和内分泌治疗的指征！这些预测工具，例如CTS5、STEPP分析、PAM50等，在临床上使用的机会比较少。事实上，目前可及的这些在线预测工具，其实质也是在相应的APP中纳入了一些临床的高危因素，只不过在不同的预测工具中，纳入的参数条目不一样，或者同一个参数在不同的预测工具中的风险贡献权重不同。但这些预测工具所提示的风险趋势和我们参照临床预后因素所得到的判断基本上是接近的；另外，考虑到这些在线预测工具的数据成熟度还有待进一步提高，因此，在临床实际操作中，我们使用在线预测工具指导内分泌治疗的积极性没有那么高。

余科达教授：整体上来说是临床病理指标是优选的标准，在这个标准无法达到时，我们需要检测或者依赖不同的工具来实现最终的精确化判断。

接下来我们谈谈晚期患者。关于内分泌一线用药一直存在争议，当转移性乳腺癌激素受体为阳性，一线治疗应该是内分泌，这一点已经确认；然而对于药物的选择存在争议，是氟维司群还是AI+CDK4/6抑制剂？对于原发性耐药，目前靶向治疗是我们的方向，请张剑教授谈一谈，在这个方向明朗之前，您在临床上如何处理原发性内分泌耐药的患者？

张剑教授：原发性耐药，是指辅助治疗两年内出现复发，或在晚期治疗过程中，获益时间不超过半年，甚至不超过三个月的患者。在处理的原则上，最好的情况是查明原发耐药的原因，包括转移灶的ER的下调或一些旁通路的激活。我们发现在很多临床试验中，部分实验组患者即使经过强化治疗，仍然无法获益，因此原发性耐药是我们目前最困惑也最难解决的问题。实际上，包括BOLERO2-2等一系列的临床研究，使用依维莫司改善继发性耐药和原发性耐药，它的获益是类似的。在临床实践中，在转移灶明确阳性，且患者肿瘤负荷不大、允许再次给予内分泌治疗的情况下，换用另一种内分泌治疗，加上包括CDK46抑制剂、依维莫司来进行治疗，不排斥直接使用化疗。近期有一项临床研究表明，三组患者分别给予依西美坦加依维莫司、依维莫司单药、卡培他滨单药，三组患者PFS无显著性差异。因此，对于原发性耐药的患者，我们是可以有条件的选择或加用靶向药物，并不排斥化疗。

芳香化酶抑制剂（AI）的使用

余科达教授：在经济相对落后的地区，部分患者无法负担氟维司群或CDK4/6抑制剂，这时可能会用到AI，哪些患者您会首推AI？或者哪些患者，您觉得AI还有用武之地，在临床上您会做一个选择吗？请聂建云教授跟大家分享一下。

聂建云教授：事实上在云南，很多患者的内分泌治疗确实面临这样的问题。因为经济欠发达的原因，在我们省的内分泌治疗实践过程中，指南推荐和实际实施是有一定差距的。我们当然希望能够按照现行的诊疗指南用药，比如，对于绝经后的患者首选使用AI，进展后使用氟维司群、CDK4/6抑制剂或者依维莫司等。但实际操作中会面临许多现实问题。例如，患者到了该换用氟维司群或CDK4/6抑制剂的时间节点，但她没有相应的经济条件。这种情况下，我们可能会在甾体和非甾体类AI间切换，或者用TAM，甚至极少数情况下，用孕酮类的药物。当然，对有的患者选择化疗，也都是可能的。总之，实际操作中，我们会综合考虑理论与实践，在疗效、副反应、经济负担及药物可及性等因素之间寻求合适的平衡点。

余科达教授：对于肿瘤负荷相对较轻的骨转移患者，可能AI或者氟维司群的疗效相似，就不必追求更贵的药物。在长期应用药物的情况下，毒副反应的管理和药物依从性问题非常重要。请聂教授谈一谈，在患者的组织管理中，哪些具体操作能够提高内分泌治疗的患者的依从性？

聂建云教授：内分泌治疗是一个长期用药的过程，存在一些副作用和经济负担，因此患者用药依从性可能较差。之前有一些欧洲国家例如英国、德国等的医保数据表明，一年后有30%的患者选择停药，4-5年以后高达60--70%的患者不再依从，放弃内分泌治疗！我们的实际临床工作中，也存在类似情况。我们都知道，好药是需要被用好用足，才会有疗效！为了确保患者较好的用药依从性，我们必须注意这几方面：第一，良好的患教。内分泌治疗药物不像降压药，降糖药等，停药就会看到血压血糖升高，很多患者抱着侥幸心理，停药一段时间，也没有马上出现肿瘤复发，反而感受到副作用减轻或消失了，而这种体验又容易强化侥幸心理，降低依从性。因此，医师有必要让患者充分认识到药物使用的必要性和停药的远期后果严重性。患者有了良好的认知，才是保持依从性最基本的出发点。第二，对经济上无法承担的患者，帮助找到合适的药物；第三，对于受到毒副作用困扰的患者，应当协助管理副作用，必要时对症治疗，找到行之有效的解决方案；第四，要求患者定期复查，过问其用药情况，关于实时监管和指导；第五，要求家属协助监督患者按时用药。

余科达教授：请教张剑教授一个问题，内分泌治疗的副反应，主要是两类。第一类是绝经前的用药出现围绝经期的症状，例如潮热、盗汗等，第二类是绝经后的骨关节酸痛。目前有哪些方法或者药物能够帮助患者克服副反应？

张剑教授：对于患者及家属充分的告知，以及在服药之前充分的沟通，是保证患者依从性的重要前提。余教授的问题第一个问题，也是我们临床工作中经常碰到的。绝经前患者使用抗雌激素治疗后，特别是加用卵巢功能抑制剂后，会出现潮热、盗汗等一系列早更年期的症状。对于这部分症状，最简单的就是行为的控制，包括心理辅导、注意力转移等，一些植物类药物对于改善部分症状也有一定帮助。如果症状非常严重，就需要在用药上进行一定的考量，可以退回到三苯氧胺单药或者卵巢功能抑制加三苯氧胺，很多患者的症状能够得到改善。第二个问题，骨关节酸痛如何处理？一定强度的运动，对于改善骨关节症状非常有帮助的。症状确实非常严重的患者，也可以短期使用一些非甾体类的抗炎药。