热点问题一、在临床中OFS的获益人群是哪些？

 

1. 解析临床获益

 

2018年新英格兰医学杂志发表的SOFT 8年随访结果则显示了整体人群获益，OFS+TAM较TAM单药显著提高DFS（83.2% vs 78.9%，HR=0.76，95%CI：0.62-0.93，P=0.009）及OS（93.3% vs 91.5%，HR=0.67，95%CI：0.48-0.92）。OFS+AI相较于TAM单药在整体人群中显著提高DFS（85.9% vs 78.9%，HR=0.65，95%CI：0.53-0.81）。未化疗亚组和化疗亚组患者的无疾病生存率趋势未见异质性。化疗亚组OFS+TAM相较于TAM单药随访8年的DFS分别为76.7%和71.4%，绝对获益率为5.3%；未化疗亚组，8年的DFS分别为90.6%和87.4%，绝对获益率为3.2%。在小于35岁的人群中，OFS+TAM vs TAM单药随访8年的DFS分别为73%和64.3%，绝对获益率为8.7%。在亚组分析中显示， HER2状态并不影响OFS的疗效^[3]。2018年ASCO大会上公布了基于SOFT和TEXT研究8年随访的STEPP分析，评估8年无远处复发率(DRFI)的绝对获益，结果显示，OFS+AI vs OFS+TAM或单药TAM在高危复发风险患者中，8年DRFI绝对获益率为10%-15%；在中危复发风险患者中，8年DRFI绝对获益率为4%-5%；在低危复发风险患者中，TAM单药治疗基础上强化内分泌治疗的获益较少，因为大于97%的患者在治疗第8年时仍未出现远处复发^[4]。

 

2. 解析临床指南

 

2019年St. Gallen共识指出，可以考虑使用OFS的因素包括：年龄≤35岁、接受化疗、淋巴结阳性、多基因检测结果不良。2019年更新的CSCO-BC指南指出，除外复发风险低危患者（全部满足：淋巴结阴性、G1、T＜2cm、低Ki-67）使用单药TAM，其他满足以下危险因素之一（G2或G3、淋巴结阳性1-3个、PT2及以上）者可考虑OFS治疗。

 

专家观点：中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受OFS的内分泌治疗；低危患者推荐TAM单药治疗。

 

 

热点问题二、选择OFS治疗的人群，联合AI或联合TAM?

 

1. 解析临床获益

 

2018年N Engl J Med发表的最新SOFT和TEXT研究的9年随访结果再次证实，OFS+AI显著提高了总体人群疾病的预后。与OFS+TAM相比，OFS+AI显示出无病生存持续的改善，8年DFS率分别为82.8%和86.8%（HR=0.77，95%CI：0.67-0.90，P=0.0006），绝对获益为4%。并减少远处复发， 8 年DRFI分别为89.7% 和91.8%（HR=0.80，95%CI：0.65-0.96），绝对获益为2.1%；HER2阴性患者（占总人群的86%）中，OFS+AI改善所有亚组的疾病预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS+AI获得了显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，无病生存绝对获益率分别为6.9%和9.2%，无远处复发间期绝对获益分别为5%和7%^[3]。且基于SOFT和TEXT研究8年随访的STEPP分析显示，OFS+AI相较于 OFS+TAM在中高危患者中可以提高8年BCFI的绝对获益率达4%-15%^[4]。此外在2018年ESMO年会上公布了III期临床研究HOBOE-2研究1065患者的结果，随机分为3个治疗组，OFS+TAM、OFS+AI以及唑来膦酸+AI+OFS，患者中位年龄45岁，中位随访65个月。结果显示，绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者接受5年唑来膦酸+AI+OFS、5年OFS+AI和5年OFS+TAM的5年DFS分别为93.3%、93.2%和85.4%，5年OFS+AI  vs  5年OFS+TAM的DFS绝对获益为7.8%（HR=0.72，95%CI：0.48-1.07，P=0.06）；在此基础上联合唑来膦酸相较于5年OFS+TAM显著改善了无病生存情况，减少了48%的疾病发生风险，绝对获益率为7.9%(HR=0.52，95%CI：0.34-0.80，P=0.003）[5]。

 

2. 解析不良事件

 

在TEXT和SOFT研究中， OFS+AI的不良事件发生率与AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌相似。OFS+AI组多见骨质疏松、骨折和阴道干燥等；OFS+TAM组多见血栓症状、潮热和夜汗；两组患者的依从性良好，3、4级不良事件发生率相似（32%和31%）；OFS+AI组早期停止规定的口服内分泌治疗的患者更多（1年：14% vs 6%；4年：25%vs 19%）；但OFS停药率差异无统计学意义（4年：18% vs 19%）^[3]。

 

专家观点：对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中危和高危患者，或STEPP分析的较高风险患者推荐OFS+AI治疗，OFS联合他莫昔芬治疗也是合理的选择。对存在他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS联合AI治疗。

 

 

热点问题三、临床OFS治疗时长的选择

 

1. 解析临床获益

关于OFS在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于OFS用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，如ZIPP研究中OFS的疗程为2年，ABCSG-12研究中OFS的疗程为3年，SOFT和TEXT研究中OFS的疗程则为5年。上述疗程均证实了OFS良好的安全性和耐受性^[3，6-9]。SOFT研究显示，OFS+TAM的5年无病生存率、无乳腺癌生存率和总生存率分别达86.6%、88.4%和96.7% ^[6]，8年无病生存率、无乳腺癌生存率和总生存率分别达83.2%、89.4%和93.3%[3]。ASTRRA研究中接受5年TAM联合OFS 2年对比5年TAM，两组的5年DFS分别是91.1%和87.5%（HR=0.686，95%CI：0.483-0.972，P=0.033），OFS+TAM的绝对获益率为3.6%；两组的5年OS分别为99.4%和97.8%（HR=0.31，95%CI：0.102-0.941，P=0.029） ^[10]。HOBOE-2研究的结果显示，5年唑来膦酸+AI+OFS、5年AI+OFS以及5年OFS+TAM的5年无病生存率分别为93.3%、93.2%和85.4%^[5]。由于没有OFS不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，建议辅助OFS治疗的疗程为5年。

 

2. 解析临床指南

 

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）》^[11]推荐的OFS疗程为2-5年。2019年St. Gallen专家共识、2019年CSCO-BC指南、2016年ASCO关于OFS的指南更新^[12]以及2017年BCY3指南^[13]推荐的疗程为5年。

 

专家观点：建议OFS辅助内分泌治疗的疗程为5年，短于5年但超过2年的应用也有获益。

 

参考资料

1.陈万青，李贺，孙可欣 et al. 2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析【J】. 中华肿瘤杂志，2018，40(1):5-13.

2.FAN L， STRASSER-WEIPPL K， LI J J， et al. Breast cancer in China［J］. Lancet Oncol， 2014， 15(7): e279-289.

3.FRANCIS P A， PAGANI O， FLEMING G F， et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer [J］. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-137.

4.REGAN M M， FRANCIS P A， PAGANI O， et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with HR+ HER2- negative breast cancer: results from TEXT and SOFT［J］. J Clin Oncol， 2018， 36(suppl 15): 503-503.

5.PERRONE F， LAURENTIIS M D， PLACIDO S D， et al.The HOBOE-2 multicenter randomized phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid［J］. Ann Oncol， 2018， 29(suppl 8). ［Epub ahead of print］

6.FRANCIS P A， REGAN M M， FLEMING G F， et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med， 2015， 372(5): 436-446.

7.PAGANI O， REGAN M M， WALLEY B A， et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med， 2014， 371(2): 107-118.

8.BAUM M， HACKSHAW A， HOUGHTON J， et al. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: Results from the ZIPP study［J］. Eur J Cancer， 2006， 42(7): 895-904.

9.GNANT M， MLINERITSCH B， STOEGER H， et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial［J］. Lancet Oncol， 2011， 12(7): 631-641.

10.WOO C N， Jong W L， SEOK J N et al. Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: the ASTRRA study［J］. J Clin Oncol， 2018， 36(suppl 15): 502-502.

11.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017版)［J］. 中国癌症杂志， 2017， 27(9):695-760.

12.BURSTEIN H J， LACCHETTI C， ANDERSON H， et al.Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptorpositive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on ovarian suppression ［J］.J Clin Oncol， 2016， 34(14): 1689-1701.

13.PALUCH-SHIMON S， PAGANI O ， PARTRIDGE A H， et al.ESO-ESMO 3rd international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY3)［J］. Breast， 2017， 35:203-217.

 

专家简介

 

廖宁教授

美国肿瘤外科协会（SSO）国际委员会理事

美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员

St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员

《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员

国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员

国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）常委

中国医师协会乳腺外科专业委员会（CMDA）常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委

广东省女医师协会乳腺癌专业委员会主任委员

广东省药学会乳腺科用药专家委员会主任委员

广东省人民医院肿瘤中心乳腺科行政主任