编者按：BRAF是NSCLC的罕见驱动基因，突变发生率约为2%，可作为NSCLC治疗的有效靶点。BRAF突变中最常见的是V600E突变，预后较差。有国际多中心的临床研究显示：曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC可获得优异的疗效。目前，FDA已批准这一联合疗法，治疗晚期BRAF V600E突变的NSCLC。2019年6月，诺华医学部应专家学术要求，开展了NSCLC少见突变论坛。在论坛上，来自法国巴黎癌症研究所David Planchard教授，在诺华NSCLC罕见突变论坛上为听众带来了有关BRAF突变NSCLC治疗的精彩演讲。会后，David Planchard教授接受了《肿瘤瞭望》的采访，并解答了BRAF突变NSCLC治疗中的热点问题。
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David Planchard教授
《肿瘤瞭望》： 对于BRAF V600E突变NSCLC，BRAF-TKI 达拉非尼+MEK-TKI曲美替尼的联合治疗是目前获美国FDA批准的治疗方案，总有效率超60%，显著改善了患者生存。BRAF突变同时也是黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌等实体瘤的驱动基因，在这些瘤种相应的治疗进展中，我们看到了其他联合治疗模式。您认为对于NSCLC，未来还有哪些治疗模式值得进一步探索？
David Planchard教授：曲美替尼（BRAF V600E抑制剂）联合达拉非尼（MEK抑制剂）治疗晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效优于BRAF V600E抑制剂单药达拉非尼或维莫非尼。BRAF抑制剂应用后，下游MEK-ERK通路被激活，因此BRAF V600E抑制剂联合MEK抑制剂可以双重抑制MAPK通路，进一步提高疗效，改善ORR和PFS。临床试验数据显示，晚期BRAF V600E突变NSCLC采用曲美替尼联合达拉非尼治疗，无论是一线还是二线，ORR均能达到60%以上，是BRAF抑制剂单药治疗ORR的2倍之多；PFS也显著优于单药(联合治疗一线PFS：10.9m；二线：10.2m)。因此，曲美替尼联合达拉非尼的治疗方法目前是BRAF V600E突变晚期NSCLC人群的最优选择。
未来，我们需要在耐药机制方面进一步的探索，通过再活检、ctDNA检测等方法来了解耐药机制。目前已知的最重要的耐药机制之一是MEK突变，如MEK1突变，以及NRAS、KRAS突变，这些都是未来研究的探索方向。针对MEK1突变引起的耐药，研发新一代MEK抑制剂，由于抑制MEK又会使下游ERK激活，因此，我们甚至可以尝试联合应用ERK抑制剂，抑或联合ERK抑制剂、BRAF抑制剂的治疗。在结直肠癌中存在表皮生长因子受体(EGFR)信号通路激活，因此在结直肠癌中可应用EGFR单抗联合，但在NSCLC和黑色素瘤中并不适用。
免疫治疗是当前临床关注的焦点，但BRAF突变NSCLC患者应用免疫治疗的获益有限。在BRAF V600E突变的黑色素瘤中，一项曲美替尼、达拉非尼联合PD-1/PD-L1单抗治疗的临床试验正在进行中，期待结果的公布。总之，BRAF抑制剂的耐药机制非常复杂，有必要进行组织活检、液体活检等来明确发病机制，以作出适应性的治疗方案调整。曲美替尼和达拉非尼的组合疗法在BRAF V600E突变NSCLC患者中显示出了优异的疗效，但还需要探索耐药、疾病进展的机制，从而进一步改善PFS。
《肿瘤瞭望》：有小样本研究发现，在NSCLC中BRAF突变与PD-L1的高表达存在相关性，免疫治疗对BRAF突变有效。请问您对于免疫治疗在BRAF突变患者中的应用有何见解？
David Planchard教授：类似于EGFR和ALK阳性患者，免疫治疗并未给BRAF突变NSCLC患者带来很大的获益。一项多中心回顾性研究纳入了515例存在驱动基因突变的患者，其中43例患者为BRAaF突变，免疫治疗的缓解率ORR 为24%，中位PFS仅达3.1个月。其他研究的结果相似，免疫治疗对于BRAF突变患者，ORR均小于20%，中位PFS约2～3个月。因此，BRAF突变NSCLC从免疫治疗中获益有限。
值得注意的是，BRAF突变的NSCLC研究人群中约三分之一为非吸烟患者，三分之二为正在吸烟或既往吸烟患者。正在吸烟的患者人群采用免疫治疗的疗效可能优于非吸烟患者人群。吸烟史对于接受免疫治疗的BRAF突变患者来说具有重要意义，这也是与EGFR突变患者的区别之处，EGFR突变患者中大多为非吸烟患者或轻度吸烟患者，而BRAF突变患者多有吸烟史，吸烟又与肿瘤异质性相关，因此，吸烟的BRAF突变患者可能对免疫治疗有反应。
此外，既往研究显示，BRAF突变NSCLC患者中PD-L1高表达的比例较高（42%），但这并不意味着免疫治疗就会有效，PD-L1表达并不是预测疗效的理想指标。所以，就我而言，对于是否在BRAF突变患者中应用免疫治疗的决策会非常谨慎，即使这些患者的PD-L1高表达，我也不会尝试在一线应用免疫治疗，而是选择曲美替尼联合达拉非尼治疗。在二线治疗中，鉴于免疫单药的获益有限，我不会在二线选择免疫单药，而会优先选择化疗或化疗联合免疫。总结来说，至少就目前来说，免疫治疗不是BRAF突变NSCLC的最优选择，我们需要进一步了解并探索免疫治疗的适宜人群。
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