Charles Geyer、袁芃、宋传贵、刘真真教授:KATHERINE研究带来的HER2阳性乳腺癌(新)辅助治疗新思考

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/9/25 11:40:04  浏览量:17439

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编者按:第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会于9月18-22日在厦门国际会议中心胜利召开,国内外临床肿瘤学领域的专家学者齐聚厦门,共襄盛举。在中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授主持下,KATHERINE研究的全球总负责人CharlesGeyer教授与福建医科大学附属协和医院宋传贵教授、河南省肿瘤医院刘真真教授,再次围绕KATHERINE研究带来的HER2阳性乳腺(新)辅助治疗热点问题展开讨论。

 

(左起:宋传贵教授、袁芃教授、CharlesGeyer教授、刘真真教授)

 
袁芃教授:大家好,我是来自中国医学科学院肿瘤医院的袁芃医生。今天很荣幸与三位专家一起讨论KATHERINE这一重要研究的相关问题。首先我想请KATHERINE研究的主要负责人Geyer医生向我们简要介绍这项研究的内容和成果,以及对美国当前临床实践的影响。
 
Dr.Geyer:KATHERINE是一项3期临床试验,主要针对既往接受曲妥珠单抗联合化疗标准新辅助治疗后,依然在乳腺和/或淋巴结存在浸润性乳腺癌的患者。在我们的概念里这类病人有较高的复发和死亡率,一直是一个未被解决的医学问题。在转移性HER2阳性乳腺癌中,我们曾发现对于接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗但发生进展的患者,使用T-DM1进行治疗可以获得较好的疗效,因此将T-DM1直接用于此类新辅助治疗无响应的患者显然是很合理的。
 
在设计KATHERINE研究时,我们期望看到这种疗法可以带来25%左右的改善。这项研究入组了大约1500例患者,且患者存在残存病灶即可进入研究,接受14周期标准曲妥珠单抗或T-DM1辅助治疗。让我们惊喜的是,中期分析的结果显示的疗效远超我们所设想,接受T-DM1治疗的患者的3年iDFS率绝对获益达到了11%,其HR值为0.5。
 
袁芃教授:谢谢Geyer医生。据了解,大约今年年末,T-DM1将在中国大陆上市。基于KATHERINE研究结果,宋医生您作为临床医生是否会考虑给病人使用这种药物呢?
 
宋传贵教授:当然会。根据KATHERINE研究结果,我们了解到新辅助治疗non-pCR患者可以从T-DM1中获益。我认为对于使用过抗HER2治疗,尤其是曲妥珠单抗之后发生进展的乳腺癌患者,使用T-DM1治疗是很有必要的。在我们的工作中尚未接触过T-DM1,因此当T-DM1在中国获批后,我们无疑会在实践中使用这一疗法。T-DM1的作用机制与HER2单抗存在很大差异,它是DM1和曲妥珠单抗的有机结合,总体上我对它的前景十分看好。
 
此外,考虑到T-DM1新辅助治疗方案,我也有一个问题想请教Geyer医生。在KATHERINE研究中,患者接受手术治疗前都进行了数个周期的新辅助治疗。我认为T-DM1也可以在术前即开始应用。我们知道在KRISTINE研究中,患者被分为T-DM1+P或TCH+P两组,虽然T-DM1+P患者并没有得到很好的反应,其pCR较TCH+P组患者低了大约12%;EFS也没有得到很好的改善;但两组间的3年iDFS率并没有差异。基于KATHERINE研究,或许对于一些存在耐药的患者,TCHP并不能得到很好的病理反应。我们是否可以对一些高危的患者,或者在使用2~4个周期TCHP没有得到很好响应的患者,改用T-DM1治疗。或许这些患者能从T-DM1+P方案中得到更好的病理反应。您如何看待这个问题?
 
Dr.Geyer:当然,正如您所指出的,在KATHERINE研究中,我们要求入组的患者必须接受至少6个周期的新辅助治疗。但很明显,临床中有时候患者对TCHP或者蒽环类、THP没有反应,我同意没有必要对此患者继续当前无效的方案,我们完全可以尝试T-DM1。对于没有治疗反应的患者,我想我肯定会这样做的。KATHERINE研究显示大多数HER2阳性患者(对曲妥珠单抗或曲帕双靶新辅助治疗)是有反应的,但也并非所有患者都能达到pCR。对于没有反应的患者我们首先会考虑患者是否确实为HER2阳性,并需要再次确认。当然有时候确实可以出现这种情况。我想T-DM1是这种情况下合理的选择。这虽然不符合KATHERINE的标准,但绝对是有意义的。
 
宋传贵教授:抗体偶联剂T-DM1(和其他HER2单抗或TKI药物比较)是非常不同的。对于如何选择T-DM1的优势治疗人群您有什么建议呢?我们知道T-DM1是晚期乳腺癌的一线治疗方案,但还不是新辅助或辅助治疗的一线方案。一些患者可能担心曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的原发性耐药。(而对于存在一线抗HER2治疗耐药)或许我们可以避免选择曲妥珠单抗,而在辅助治疗或者手术前一开始就使用T-DM1。所以您认为我们是否有一些类似基因检测的工具可用于选择T-DM1治疗的优势获益人群?
 
Dr.Geyer:很遗憾我们现在还没有发现可以用于预测(T-DM1治疗)是否获益的生物标志物。虽然我们现在有多基因检测工具可以用于预测ER阳性患者能否从化疗中获益,但是对于HER2阳性的患者,目前还没有类似的、适合的工具可以进行筛选。如果有的话确实很好,因为在KRISTINE研究中我们发现部分患者对T-DM1的反应非常好,他们达到了pCR,且随访期间也没有复发迹象,需要的干预治疗也更少。谈到这个问题,我想到近来在HER2阳性乳腺癌领域我们已经开始关注治疗的“降阶梯”。我们在使用双靶方案的时候是否还需要更多的化疗?或许我们可以省去化疗,现在也有很多此类研究致力于发现哪些患者给予最低限度的治疗即可获益。这也是我们都想达到的目标。
 
宋传贵教授:使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)作为生物标记物可以吗?
 
Dr.Geyer:肿瘤浸润的淋巴细胞水平高低是评估pCR时的一个很有用的工具,但并不是存在TILs的患者就一定会达到pCR,所以我们很少用TILs去指导治疗。因为治疗决策是有关“是”与“否”的二元选择,TILs还很难明确告诉我们答案。
 
袁芃教授:我们继续来讨论KATHERINE研究。我想请问刘医生,在KATHERINE研究之前,我们讨论新辅助化疗的终点时,仅仅指导达到pCR的患者预后良好,未达到pCR的患者预后较差,但我们对于未达到pCR的患者没有更好的办法。KATHERINE的结果让我们有了新的思路。请问您对这项研究有什么见解,您认为其结果是否会改变我们新辅助治疗的策略?
 
刘真真教授:谢谢您的提问。我认为KATHERINE研究确实会改变我们的临床实践,这是一个非常成功的研究。但我也对于这项研究存在一些想法。目前T-DM1尚未在中国大陆上市。对于一些存在高危因素的患者,我们希望通过新辅助治疗获得病理缓解甚至pCR;而未达到pCR的患者我们没有很好的辅助治疗选择。KATHERINE研究中主要针对的是non-pCR患者。如果我们能够得到T-DM1的应用会更好。但这也引发我们的思考,对于未达到pCR的患者如果在只有曲妥珠单抗可用的前提下,也许我们应该如何去尝试给予其他的治疗,比如曲妥珠单抗联合化疗。
 
还有帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗也是个选择,我们注意到在这个研究中,有将近20%的患者在新辅助阶段使用了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗,尤其是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶新辅助治疗方案,那么在辅助治疗阶段要继续应用双靶还是改为单靶方案?我们知道在APHINITY研究中可以看到,高危患者给予双靶方案可以改善获益。所以我们或许需要更进一步的研究设计,明确对于使用单靶或双靶,而达到或者未达到pCR的患者,在辅助治疗阶段是否继续使用单靶或双靶,乃至升级为T-DM1治疗。T-DM1即将上市,肯定会改善那些non-pCR患者的预后。但是对于达到pCR的患者我们也需要进一步关注,因为达到pCR未必意味着一定能够治愈。
 
Dr.Geyer:是的,达到pCR的患者可能意味着更低的风险,但绝不是零风险。我想我们需要更多关注这些复合终点以外的事件,比如对侧乳腺癌、NED(检测不到肿瘤)等在治疗的远期毒性评价中有重要作用。当然最重要的问题还是有多少患者复发,包括远处或局部的复发转移。我们确实正在寻找能够真正指导临床决策的终点。德国的研究发现,对于体积较大的肿瘤患者,即使达到了pCR,接受治疗后复发的概率也相当高,并且有较高的脑转移风险,这些患者确实存在未满足的需求,并正在对我们形成挑战。我们不能忽略他们。
 
在KATHERINE研究中,我们没有采用帕妥珠单抗作为辅助治疗,只是因为当时帕妥珠单抗在美国仅被批准用于新辅助治疗。但是当我们从APHINITY研究(双靶较单靶的4年iDFS提高1.7%)与KATHERINE研究(T-DM1组的3年iDFS率提高11%)的绝对获益来看,我想帕妥珠单抗与T-DM1辅助治疗是完全不一样的。然而如果当前确实没有T-DM1可用,我会选择帕妥珠单抗。
 
袁芃教授:关于HER2阳性乳腺癌的系统治疗以及KATHERINE研究我们还有很多问题想探讨。但时间确实有限,我们不得不结束今天的讨论。十分感谢三位专家。
 
专家简介
 
CharlesGeyer
 
MD,FACP,弗吉尼亚联邦大学医学院内科血液学、肿瘤学和姑息治疗科教授,弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心临床研究副主任。2004年至2011年,他作为国家外科辅助性乳腺癌和肠肿瘤项目(NSABP)的医务主任,监督了国家合作组乳腺癌和结直肠癌临床研究的进展,并在其中发挥了关键作用。他还是NCI(国家癌症研究所)乳腺癌指导委员会的创始共同主席。他还曾任德克萨斯州临床试验网络(CTNet)总裁和首席医疗官。
 
 
袁芃
 
医学博士,主任医师,教授,博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长
北京癌症防治学会理事长
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤分会委员
国家自然科学基金评审专家
 
 
宋传贵
福建医科大学附属协和医院乳腺外科主任医师、教授、博士生导师
复旦大学(上医)肿瘤学博士
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病委员会常委
中国医师协会临床精准委员会乳腺组委员
国家卫计委临床合理用药乳腺组委员
JCO中文版编委、《国际乳腺癌论坛》编委
 
 
刘真真
医学博士,主任医师,教授,硕士生导师
河南省肿瘤医院乳腺科/河南省乳腺癌诊疗中心主任
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
河南省卫生计生科技创新型人才
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
河南省医学会乳腺病学分会候任主任委员

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


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