编者按：随着医疗技术的不断发展，结直肠癌肝转移的治疗已经取得了较大的进展，但仍存在较多争议。如结直肠癌肝转移（CRLM）应选择治疗中的选择解剖切除（AR）还是非解剖切除(NAR)？预测Ras野生型CRLM免疫治疗耐药性的生物标志物有哪些？射频消融术（RFA）有助于实现R0切除，能否作为不能切除CRLM患者的替代治疗？在新加坡召开的2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）“当前原发性和继发性肝癌管理中的争议”专场，复旦大学附属中山医院许剑民教授作为特邀讲者进行专题报告，阐述了外科肿瘤学专家的观点。随后，《肿瘤瞭望》有幸邀请到许剑民教授就结肠癌肝转移领域的最新进展进行采访，并整理其团队在ESMO-ASIA盛会中展示的4项研究，供读者参考。

 

许剑民教授

 

许剑民教授：今天，我有幸受邀参加有关原发性和继发性肝脏肿瘤热点话题的讨论。从外科医生的视角，围绕2方面总结性阐述了肠癌肝转移治疗的现状与进展。其一，可切除的肠癌肝转移是否手术？哪些是其高危因素？是否需要新辅助治疗？是否需要做同时性切除？其二，不可切除的肠癌肝转移争议点在于如何选择转化治疗，野生型和突变型是否区别治疗？目前采用的是西妥昔单抗联合化疗，是否存在过度治疗？现有的国内外研究表明，西妥单抗联合化疗应明确使用范围。对于突变型，当前主流的观点是三药联合，我们的研究也表明化疗联合贝伐单抗可以提高疗效，改善预后。

 

许剑民教授：目前来说，手术切除在结肠癌肝转移治疗中具有最重要的里程碑意义，5年生存能够达到50%以上。结直肠肝转移手术切除的难点：①同时性肝转移是同时切除还是分阶段切除？现有研究支持具有高危因素的患者分阶段切除。②手术选择解剖性的肝脏切除还是非解剖局部切除。我们团队研究表明解剖性肝脏切除来意义不大，支持尽量保留肝脏实质的局部切除。

 

许剑民教授：随着微创理念的深入和技术水平的发展，腹腔镜手术和机器人手术结肠癌肝转移中逐步开展，也取得了很好的疗效。那么，我们所知道的肝转移一半以上都是在诊断原发灶的同时发现的。原则上建议先处理原发病灶，后续治疗肝转移。但，有些患者原发病灶很小，肝转移范围很大且危及生命，可以考虑先切除肝转移。

 

 

 

研究分析了2010年6月至2018年1月间复旦大学附属中山医院因CRLM接受治疗性肝切除的787例成人患者的数据，以肿瘤无复发生存率（RFS）为其主要预后指标。通过几何算法，以CRLM大小、CRLM数目和单叶/双叶转移为参数，建立改良TBS（mTBS）。

 

结果显示，mTBS模型预测RFS优于TBS模型（（33个月时AUC：0.62 vs. 0.54，P=0.002）。CERR评分中纳入5个预测RFS的术前因素：①KRAS/NRAS/BRAF突变（1分），②原发性结节阳性（1分），③肝外疾病（1分），④CEA水平>200?ng/ml或CA19~9>200?U/ml（1分），⑤mTBS介于5~11（1分），12~12之间（2分）。根据CERR评分将接受CRLM肝切除术的患者分为：高危组（CERR评分≥4分）3年RFS为9.77%；中危组（CERR评分2~3分）3年RFS为21.96%；低危组（CERR评分0~1分）3年RFS为39.90%。Bootstrap验证表明CERR评分的判别能力明显优于Fong’s临床风险评分和遗传形态学评价（GAME）评分。改良TBS可予以推广，CERR评分是一个强有力的预测工具，可以帮助制定最佳的临床决策。

 

研究者短评：风险评估是综合了结肠肝转移临床危险因素以及基因危险因素，比单纯CS评分更精准，更有效果。其疗效和指导意义更具临床价值。

 

研究纳入216例不可切除的肝限制性RAS野生型CRLM。其中103例接受化疗（MFLUFX6或FALFILI）联合西妥昔单抗，113例仅接受化疗作为一线治疗。接受西妥昔单抗联合化疗的患者分为两组，分别为西妥昔单抗耐药组和西妥昔单抗敏感组。

 

结果：共鉴定出10个潜在的预测基因：RET、PTPN11、FLT3、AKT1、ACTN4、erb4、FGFR3、MDC1、CUL9和ZNF462。西妥昔单抗联合化疗组中，相比于无基因突变患者，野生型患者中位无进展生存期（12月vs4月，P＜0.0001）和总生存期（37月 vs. 24月，P＜0.0001）显著改善。在一个基因突变≥1个的队列中，两组患者PFS相似（4.0个月 vs. 4.0个月，P=0.9498）。研究还发现基因突变在右侧结肠癌患者中更为常见。新发现的10个基因突变有助于完善RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者抗EGFRs预测因素。

 

研究中，475例接受CRLM肝切除术的患者按KRAS/NRAS/BRAF突变状态分层。其中，有154例（32.4%）行解剖切除（AR），321例（67.6%）行非解剖切除（NAR）。整个队列的1年、2年和3年RFS分别为63.0%、40.6%和31.2%。在KRAS/NRAS/BRAF突变肿瘤患者队列中，相比于NAR，AR组RFS中位数明显提高（24.1个月 vs. 12.9个月，P=0.005）。在多变量分析中，AR仍然是一个较好的RFS的独立预后因素（RR=0.562；95%CI：0.370-0.854，P=0.007）。在KRAS/NRAS/BRAF野生型肿瘤患者队列中，AR组RFS中位数与NAR组相当（24.9月vs. 20.3月，P=0.901）。KRAS/NRAS/BRAF突变肿瘤患者从AR中获益可能大于NAR。

 

这项回顾性队列研究分析了2013年1月至2017年3月在复旦大学附属中山医院进行治疗mCRLM患者，252例患者按照1:1倾向评分（PS）匹配分为单纯肝切除（HA队列）和肝切除联合术中RFA（HIR队列），每组126例。HIR组的I级并发症较多，而高级并发症（P=0.231）和术后并发症（P=0.534）无差异。HIR组总复发率（包括肝内和肝外复发率）与HA组比较无显著性差异（P=0.320）。HIG和HA的总RFS中位数分别为10.47个月和10.7个月（HR=1.086，95%CI：0.766~1.540）。HIG和HA的中位OS分别为43.9个月和46.1个月（HR=0.986，95%CI：0.648~1.307）。肝切除术联合术中RFA可以安全地在mCRLM患者中进行，而不会增加手术中的严重风险，对其他不能手术的患者是一种有益的治疗。