基于BOLERO-2研究，依维莫司+依西美坦（EE）已经于2012年获批用于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者来曲唑或阿那曲唑进展后的二线治疗。但目前仍缺乏既往接受过CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（CDK4/6i+ET）后EE二线治疗的前瞻性研究数据。耶鲁大学Mariya Rozenblit等从Flatiron Health电子病历数据库中筛选出了2011年1月至2019年1月期间登记的8457例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者数据，分析各线序的治疗情况。

结果显示：622例患者接受依维莫司+依西美坦治疗的患者中，多数为二线（n=273）或三线（n=2245）治疗。相较于既往接受CDK4/6i+ET治疗的患者，既往接受ET治疗的患者给予EE二线治疗的中位持续时间（DOT）更长（6.2 vs 4.3个月，P=0.03）。

既往CDK4/6i+ET治疗后接受EE治疗的患者，较既往单独ET治疗后接受EE治疗的患者，中位OS更长。其中，EE作为三线治疗时，既往CDK4/6i+ET治疗和既往单独ET治疗患者的OS分别为61.9个月和41.2个月（P=0.009）；EE作为二线治疗时，既往CDK4/6i+ET治疗和既往ET治疗患者的OS分别为38.2个月和33.7个月（P=0.53）。

该研究观察到既往CDK4/6i+ET（一线或二线）治疗与既往单独ET治疗相比，EE在post-CDK4/6i治疗的中位OS可进一步延长（其中EE三线治疗OS显著获益）；其数据表明患者在CDK4/6i+ET治疗后可能受益于EE治疗，尽管EE治疗的中位持续时间比BOLERO-2更短。在CDK4/6抑制剂的作用下，靶向PI3K/mTOR通路可能对这种特殊的治疗方案有临床益处。

近年来，CDK4/6抑制剂进一步改善了Luminal型转移性乳腺癌患者的内分泌治疗效果，但是内分泌治疗的最佳线序，以及小叶癌患者CDK4/6i二线治疗是否能够与导管癌一样获益等问题尚未明确。在乳腺小叶癌中，AKT通路下调和Cyclin E过表达是获得内分泌耐药的重要机制。来自意大利IRCCS的Armando Orlandi等报告了一项回顾性分析，对比了哌柏西利+氟维司群（PALBO-FUL）和依维莫司+依西美坦（EVE-EXE）二线治疗转移性乳腺小叶癌患者的疗效。

研究共筛选出了74例转移性乳腺小叶癌患者，接受PALBO-FUL和EVE-EXE治疗患者分别有48例和26例。与PALBO-FUL组（4.5个月）相比，EVE-EXE组患者（6.1个月）PFS明显延长（HR 0.58，95%CI 0.35-0.96，P=0.025）。在多变量分析中，既往接受过化疗与PFS显著相关（HR 0.41，95%CI 0.24-0.72，P=0.002）。在倾向性评分（PS）分析中，对既往接受过化疗和同时/异时转移状态等校正后可见，接受EVE-EXE治疗的患者PFS相较于PALBO-FUL明显延长（6.0 vs.4.6个月，HR 0.68，95%CI 0.48-0.97，P=0.04）。

PALBO-FUL组和EVE-EXE组患者的ORR分别为15%和32%（P=0.0725），CBR分别为65%和68%（P=1），均无统计学差异。两种治疗方法耐受性都很好，大部分为1~2不良事件，PALBO-FUL组患者最常见的不良事件是中性粒细胞减少症、贫血和疲乏，EVE-EXE组患者最常见的是口炎、皮疹和疲劳。

这一回顾性的真实世界研究结果证实，相较于PALBO-FUL，EVE-EXE二线治疗转移性乳腺小叶癌的潜在获益。当然，仍需要扩大样本规模的前瞻性研究进一步验证，但这些数据可以推测转移性乳腺小叶癌的最佳内分泌治疗线序；且CDK4/6i后线治疗此类肿瘤确实难以发挥理想功效；一旦获得内分泌治疗抵抗，抑制AKT/m-TOR途径可能是最好的选择。

mTOR抑制剂依维莫司已经在全球多个国家获批联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，但其在绝经前女性的获益情况尚未明确。在本次SABCS大会上，中国医学科学院肿瘤医院樊英教授报告了由徐兵河教授牵头国内14家中心的Ⅱ期试验MIRACLE。该研究入组患者为他莫昔芬治疗进展后的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，给予来曲唑或来曲唑联合依维莫司治疗，并允许来曲唑进展后加入依维莫司，以明确依维莫司是否能够克服内分泌耐药。

结果显示：与单独使用来曲唑相比，来曲唑中联合依维莫司可显著延长患者无进展生存期（19.2 vs 11.0个月，HR 0.60，95%CI 0.42~0.86；P=0.0053）。依维莫司组的CBR（CR+PR+SD）显著高于对照组（67.7% vs. 49.4%，P=0.0125）。且在亚组分析中可见，继发性或原发性内分泌耐药（HR分别为0.57和0.51），内脏或非内脏转移以及既往接受过化疗（HR 分别为0.71、0.43、0.43）的患者均可获益。

对照组中有50例患者交叉加入依维莫司，7例达到PR（14%），23例达到SD（46%）。交叉后仍可获得5.5个月的中位PFS（95%CI 3.8~8.2个月）。OS数据尚不成熟，依维莫司组和对照组的4年OS率分别为97.0%和91.8%（HR 0.36，P=0.127）。在安全性方面，本研究中不良反应事件和其他依维莫司研究结果相似，依维莫司是安全可管理的。

这是首个在他莫昔芬治疗失败的绝经前晚期乳腺癌中比较芳香化酶抑制剂联合依维莫司与芳香化酶抑制剂单药治疗的随机试验，其结果证实依维莫司联合内分泌治疗可显著延长患者PFS。该研究结果支持在此类人群中应用依维莫司联合来曲唑。此外，依维莫司确实能够克服乳腺癌内分泌耐药，即便在先前内分泌治疗进展后，在同一内分泌治疗药物中加入依维莫司仍然有效。