编者按：近年来，乳腺癌分子分型指导下的药物治疗选择和策略模式都发生了很多变化。在“中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤论坛（北京站）”上，《肿瘤瞭望》邀请中国医科大学附属第一医院的徐莹莹教授、复旦大学附属肿瘤医院的余科达教授、北京大学肿瘤医院的邵彬教授、河北医科大学的周涛教授、复旦大学附属肿瘤医院的王磊苹教授，共同探讨了不同分子分型乳腺癌药物系统治疗的研究进展和未来方向。
.jpg)
（左起：邵彬教授、徐莹莹教授、余科达教授、王磊苹教授、周涛教授）
TNBC新辅助治疗需要进一步的分类治疗
徐莹莹教授：对于TNBC推荐含蒽环和/或紫杉类的新辅助化疗方案，除此以外，有关剂量密集化疗、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂等新辅助治疗的研究也在进行中，请问余科达教授，您如何看待此类患者的新辅助治疗现状及未来？
余科达教授：目前乳腺癌的治疗是在HR、HER2、TNBC等分子分型指导下进行的分类治疗。但实际上应该明确的是，TNBC并不是一种单一分子类型的肿瘤，而是除了HR和HER2以外一大类乳腺癌的统称，其异质性很高。国内外研究中通常把基底细胞样1/2、间质型、间质干细胞样、免疫调节型和管腔雄激素受体型等4~6类，并证实不同的分子亚型具有不同的生物学行为及发生发展机制，对化药的敏感程度也不尽相同。因此，TNBC也需要进行更细致的分类治疗。
在目前的TNBC新辅助治疗中，主要推荐应用蒽环和/或紫杉类的不同方案，但基本上这些新辅助化疗并没有对TNBC进行分子分型的区别对待，只是在剂型和间隔等给药方式上进行调整，比如GeparOcto研究探讨剂量密集化疗或GeparSepto、ETNA应用不同化疗药物剂型的临床试验。剂量密集化疗取得一定进展，尤其对部分难以耐受化疗毒性的患者有意义；但化药在提高pCR、改善患者生存等方面到一定程度后则很难再提高。
近年来，一些基于生物标志物选择的新药治疗提供了新思路。比如根据BRCA突变状态选择PARP抑制剂，根据PD-L1表达水平选择PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，根据AR表达情况选择雄激素受体拮抗剂，这些新药治疗都是另辟奇径，通过生物标志物对TNBC进行分类治疗。复旦大学附属肿瘤医院也正在探索不同类型TNBC的新药开发和应用，不过主要集中在晚期乳腺癌。相信未来也会在早期患者（新）辅助治疗中进一步探索。总之，通过改变化药方案、给药方式的TNBC新辅助治疗已经走到一定的瓶颈期，未来应该着眼于分子水平的分类治疗以提高整体疗效。
HER2阳性乳腺癌正在寻找更好的靶向策略
徐莹莹教授：对于HER2阳性早期乳腺癌，NeoSphere、PONEY等研究证实了新辅助双靶治疗的有效性和可行性。此外，一些其他的TKIs也在探索新辅助治疗。请问邵彬教授，您如何看待此类患者的（新）辅助治疗现状及未来？
邵彬教授：HER2阳性乳腺癌患者是一类比较特殊的乳腺癌，进展快、易复发，患者整体预后差。从Slamon教授发现这一靶点，到我们首个人源HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的问世，极大改善了此类患者的预后。曲妥珠单抗联合化疗可以显著延长晚期HER阳性患者的PFS和OS；随后也逐渐应用到了早期乳腺癌的（新）辅助治疗。
近年来，帕妥珠单抗上市后，曲帕双靶方案的（新）辅助适应症获得批准。APHINITY研究显示单抗曲帕双靶联合化疗可使ITT人群的复发风险降低19%，尤其是淋巴结阳性和HR阴性亚组人群获益更显著。同样，在NeoSphere等新辅助治疗研究中可以看到，双靶方案可以进一步提高HER2阳性早期患者的pCR率，延长患者DFS。
未来HER2阳性乳腺癌（新）辅助治疗的方向主要有以下几个方面。一是进一步探索化疗联合靶向治疗的方式，因为在APT试验中可以看到，一些T1期小肿瘤仅用12周紫杉醇靶向治疗也能达到非常好的生存获益。那么在新辅助治疗中也应该探索去化疗和双靶联合的合适方式。二则是新辅助化疗中疗效不好的患者如何进行下一步治疗的探索。三是要进一步探索更精准的生物标志物，寻找双靶（新）辅助治疗的优势获益人群。
如何理解（新）辅助强化治疗的思路
徐莹莹教授：HER2阳性患者占全部乳腺癌患者的20%，但也有各自不同的的特点和风险。比如说不同的激素受体表达或淋巴结转移情况等，会有不同的方案选择，因此对于HER2阳性乳腺癌更应注重全程管理以及排兵布阵，以期更好的利用现有抗HER2药物。Create-X和KATHERINE等研究为新辅助治疗后未达到pCR的高危患者提供了强化辅助治疗的思路，对于这种辅助治疗策略，请问周涛教授，目前您在临床实践中是否有相关的经验分享？这样的思路是否也可以用于HR阳性乳腺癌患者中？
周涛教授：Create-X和KATHERINE为我们提供了non-pCR患者术后强化辅助治疗的思路。我们知道TNBC和HER2阳性患者如果通过新辅助治疗达到pCR可显著改善无事件生存，预示着良好的预后。而未达到pCR的患者预后与之是有差异的，我们应该用什么样的方法来改善其预后呢？沿着这样的思路，研究者探索了在未达到pCR患者中应用更好的治疗手段来改善此类患者的预后，所以才有了这些研究。
Create-X和KATHERINE的阳性结果改变了目前的临床实践，即通过新辅助治疗这个平台筛选出那些预后没有那么好的患者，以强化辅助治疗来提高其预后。ExteNET研究入组1年（新）辅助曲妥珠单抗治疗后序贯1年奈拉替尼靶向治疗的患者，奈拉替尼组5年DFS率为90.2%，显著优于对照组，这样的思路与Create-X、KATHERINE如出一辙。目前来看，卡培他滨是可及的，而T-DM1和奈拉替尼目前并没有在中国大陆上市，但是未来可期。
对于HR+/HER2+这样双阳性的患者，新辅助治疗的获益也许没有那么明显，但达到pCR和未达到pCR的患者在远期生存获益方面似乎没有太大区别。因为在临床中，多数高危的HR阳性患者都可以通过强化或延长内分泌治疗来增加获益。这样的思路可能在内涵上和Create-X、KATHERINE研究也是吻合的。
CDK4/6抑制剂+内分泌一线治疗OS获益显著
徐莹莹教授：对于“强化治疗”的概念，我们可以更广义的理解。HER2阳性、TNBC患者是新辅助治疗的优选人群，可以用pCR作为筛选指标，对于non-pCR患者在辅助治疗阶段进一步强化治疗；而HR阳性患者，目前来看并非新辅助治疗的优选人群，但可以应用风险预测工具协助判断，筛选出早期强化或延长内分泌治疗的优势人群。而对于晚期HR阳性患者，内分泌联合CDK4/6抑制剂也能进一步改善患者的生存。请王磊苹教授介绍一下这次ESMO大会上的相关进展。
王磊苹教授：这次ESMO大会报道了几项CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌患者中的OS结果，当时我正在现场，能亲眼见证期待已久的数据公布，非常激动。可以说，最近5年以来，palbociclib、ribociclib和abemaciclib三个CDK4/6抑制剂取得了很大进展，无论是联合芳香化酶抑制剂、三苯氧胺还是氟维司群，无论在一线、二线甚至后线治疗后都可以显著改善患者的生存获益，并开始从绝经后人群向绝经前人群拓展。
本次ESMO大会再次报道了MONALEESA-3和MONARCH-2两项研究的OS结果，前者主要针对绝经后患者，后者入组患者中包括了绝经前/围绝经期和绝经后人群。MONARCH-2研究中CDK4/6抑制剂联合组和对照组OS分别为46.7个月和37.3个月 （HR=0.757，95% CI 0.606~0.945；P=0.0137），MONALEESA-3研究中则为NR和40.0个月（HR=0.724，95％CI 0.568~0.924，P=0.00455）。加上2019年ASCO大会上报道的针对绝经前人群的MONALEESA-7研究，以及此前PALOMA-3研究中内分泌治疗敏感的亚组人群，现有的三种CDK4/6抑制剂都完全或部分取得了OS获益。
虽然还没能看到所有CDK4/6抑制剂具体的OS绝对获益数值，但从各项试验相似的风险比来看，我推断CDK4/6抑制剂放在越前线，患者的OS绝对获益越大。虽然CDK4/6抑制剂在二线及后线治疗中仍可能有效，但随着肿瘤进展，内分泌治疗敏感性将逐渐下降。因此，我比较支持尽早使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而即将进入临床应用的诸如PIK3CA抑制剂、AKT抑制剂等新型靶向药物有望在后线治疗中进一步延长患者生存期、提高患者生活质量。
京公网安备 11010502033352号