韩宝惠教授：晚期肺癌的治疗经历了3个时代：化疗时代、靶向治疗时代以及目前如火如荼进行的免疫治疗时代。关于肺癌领域治疗的免疫检查点抑制剂的研究众多且相对成熟，目前我们已经确认的内容主要是以下几个方面：

 

①二线单药治疗证实有效：众所周知的CheckMate 017/057临床试验告诉我们，不管是晚期肺鳞癌或者非鳞癌，Nivolumab单药二线治疗都能够较多西他赛显著延长晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的OS（总生存时间）。KEYNOTE 010临床试验提示，在PD-L1表达大于1%的人群中，Pembrolizumab二线单药治疗较多西他赛延长患者的总生存。且多项免疫检查点抑制剂研究长期生存随访提示，接受免疫检查点抑制剂患者的长期生存率惊人：CA209-203提示，前期接受其他治疗，后期接收Nivolumab治疗的5年生存率为16%；KEYNOTE-024研究3年随访结果提示接受Pembrolizumab的3年生存率为43.7%。因此，在现有临床证据的情况下，免疫检查点抑制剂的应用在非小细胞肺癌治疗领域不可或缺；

 

②一线联合治疗优势明显：KEYNOTE-042研究提示，在PD-L1 TPS≥1%且不存在EGFR或ALK靶向突变的转移性NSCLC患者中，Pembrolizumab单药治疗相比含铂化疗显著改善患者PFS和OS，并且具有更好的安全性，且中国数据证实相同的结论。然而，IMpower110在PD-L1阳性总人群中，Atezolizumab的OS获益无统计学意义。由此可见，不同的PD-1/L1抑制剂一线单药治疗效果存在差异。

 

怎么化解免疫药物一线治疗面临的尴尬困境呢？KEYNOTE189为一项培美曲塞/铂联合Pembrolizumab一线治疗晚期无EGFR/ALK驱动基因突变的非鳞NSCLC的III期研究，结果提示，在标准化疗培美曲塞/铂类基础上加用Pembrolizumab一线治疗可显著延长生存，达到OS和PFS两项主要研究终点，该项研究最新更新的PFS2(定义：患者从随机分组至开始二线治疗后疾病进展或死亡的时间)结果，结果证实：一线联合免疫治疗组其PFS2优于一线化疗治疗组，也提示免疫治疗时机越早越好。因此，一线免疫检查点抑制剂主要走联合路线，包括联合传统化疗或是抗血管药物等。

 

③Chemo-free时代或许已经在路上：在Chemo-free道路的探索上经历了很多坎坷，早期MYSTIC研究(PD-L1与CTLA-4联合)以失败告终。该项研究为随机、开放III期研究，Durvalumab联合Tremelimumab或单用Durvalumab对比含铂化疗方案一线治疗晚期或转移性NSCLC，在PD-L1（TPS）≥25%的患者中，与SoC含铂化疗相比，Durvalumab联合Tremelimumab免疫组合未能达到改善PFS的终点。失败原因也许在于人群的选择抑或是Biomarker的筛选。

 

但是，Checkmate-227研究带来了曙光：CheckMate 227是一项多中心、开放标签、随机III期临床研究，旨在评估以Nivolumab为基础的治疗方式对比化疗在晚期一线NSCLC中的疗效及安全性。该研究的第一部分研究结果证实Nivolumab联合低剂量Ipilimumab的双免疫联合治疗能够在一线治疗中为所有PD-L1表达水平的晚期NSCLC患者带来优于化疗的OS获益。对比化疗组，双免疫治疗组在PD-L1≥1%的患者中位OS显著延长为17.1个月，化疗组为14.9个月，然而，分析提示，该部分优势OS，但主要由PD-L1≥50%患者驱动。在PD-L1<1%的患者，双免疫联合治疗组OS为 17.2个月，化疗组为12.2个月。因此，未来还是需要探索一项或一组精确的生物标志物来供临床选择。

 

韩宝惠教授：著名的PACIFIC研究为局部晚期NSCLC治疗提供了新的格局和视野！该项研究采用Durvalumab巩固治疗同步放化疗后的局晚期NSCLC，与安慰剂相比，Durvalumab显着延长了PFS（17.2 VS 5.6个月，HR=0.51; 95％CI: 0.41-0.63）和OS（HR=0.68; 99.73％CI: 0.469-0.997; P=0.00251），Durvalumab组未达到中位OS，安慰剂组为28.7个月。亚组分析后，提示同步放化疗后巩固免疫治疗，14天之内加用Durvalumab，疗效更佳，这也似乎提示免疫治疗前移似乎是有意义的。

 

此前在《新英格兰医学杂志》上发表的文章，也提示I-IIIA可以接受根治手术的肺癌患者，在术前每两周接受Nivolumab（3 mg/Kg）进行新辅助治疗，两次注射后进行手术，具有较高的病理缓解率。

 

类似的研究目前有LCMC3研究：Atezolizumab用于可切除NSCLC的新辅助治疗，这是一项评估Atezolizumab用于IB到经选择的IIIB期NSCLC患者接受根治性切除手术的新辅助和辅助治疗的疗效和安全性的II期单臂研究，中期分析了其中的101例患者的初步结果：90例患者接受了预期手术治疗中，7例患者EGFR/ALK+，6例患者未行MPR评估。共77例患者纳入评估，4例患者得到病理学完全缓解，15例患者部分缓解。

 

另一项研究NADIM主要评估Nivolumab联合化疗新辅助治疗IIIA期NSCLC，46例患者入组，最终41例患者接受手术治疗，其中25例患者得到病理学完全缓解，35例患者主要病理缓解，6例患者病理部分缓解。这些研究提示了免疫治疗在可手术非小细胞肺癌患者的辅助和新辅助治疗领域的重要地位！

 

韩宝惠教授: 免疫检查点抑制剂和靶向治疗作用机制不一样，例如EGFR-TKI类药物有其特有的不良反应，包括如皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔粘膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等。这与其药物作用靶点以及代谢机制等相关。免疫检查点抑制剂相关不良反应可能与免疫检查点通路维持人体免疫稳态的作用被破坏相关。irAEs的发生累及全身所有器官和组织，常见有皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺等，且不同疾病、不同产品、不同人种亦不同，例如CTLA-4单抗与PD-1单抗常见的irAEs类型有所区别，PACIFIC研究中，亚洲较非亚洲的肺炎发生风险增加。可以在接受治疗后的任何时间发生，但是总体可控，3/4级的毒性发生率较低。因此，临床医生须评估irAEs易感性，对特殊人群慎重选择免疫治疗，监测irAEs应与评价疗效同样重要，包括治疗中监测和治疗后随访，以及补充做一些检测，例如内分泌轴腺体激素监测等。总体来讲，免疫检查点抑制剂不良反应管控须强调早期识别、全程监测、与及时处理！

 

专家简介

 

韩宝惠教授

教授，主任医师，博士研究生导师，上海市胸科医院呼吸内科主任；

上海市领军人才；

CSCO血管靶向专委会主任委员；

CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员；

BMJ、EBioMedicine、Lung Cancer等多本SCI期刊审稿人；

近3年以第一或通讯作者在JAMA Oncology、European Respiratory Journal、Advanced Science、Annals of Oncology及Cancer Research等发表SCI收录论文多篇。