编者按：相较于西方国家，中国女性乳腺癌发病年龄相对靠前，年轻患者比例更高。“后浪”病弱也为其本人、家庭和社会带来了更大的压力。对于复发风险较高的HR阳性年轻乳腺癌患者，AI起始、延长内分泌等强化治疗是降低复发风险，助推“后浪”患者抵达治愈目标的治疗策略。在本期采访中，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授与我们分享HR阳性早期乳腺癌年轻患者的内分泌治疗策略和临床实践经验。
《肿瘤瞭望》：延长内分泌治疗在绝经后人群中已经积累了较多的证据，对于绝经前的患者，尤其是年轻患者，在内分泌治疗结束后是否延长，您是如何考虑的？
张剑教授：这里我们应当首先明确绝经前和绝经后的定义，可参考NCCN等多项指南；在实际临床中是如何判别的呢？通常首先判定病人是否绝经。如果没有充分的证据判别绝经，就可以认为是未绝经，或者是绝经前。事实上，对于具有某些高危因素的绝经后患者，延长内分泌治疗已具有越来越充分的证据。
绝经前患者延长内分泌治疗有两种模式，第一种是单纯三苯氧胺治疗，此时延长内分泌治疗往往是根据既往的aTTOM和ATLAS研究，如果淋巴结有转移，可以推荐延长三苯氧胺到10年，从而降低患者的复发风险。在此过程当中，如果患者转为绝经后状态，可以直接转换成为AI进行延长治疗。
第二种模式是常用的初始给予卵巢功能抑制OFS+TAM或OFS+AI的治疗，主要参考TEXT和SOFT，以及ASTRRA、HOBOE-2等绝经前研究。这些研究无疑都证明了相对比较高危的患者，特别是年轻的激素受体阳性的乳腺癌患者，使用卵巢功能抑制能降低患者疾病复发的风险。但这些研究没有涉及到延长内分泌治疗的问题。因此，年轻患者延长内分泌治疗仍然是个体化治疗的选择，而不是临床试验已经给予的明确答案。我们不支持不区分高危因素，所有患者都采用OFS+TAM/AI这种强化治疗的模式，也认为完成5年之后继续这种治疗属于个体化的选择，应当更好的甄选出哪些可能获益的人群。
《肿瘤瞭望》：年轻乳腺癌患者对生活质量的要求也比较高，在内分泌治疗管理中，应该如何考虑年轻患者的治疗依从性问题？
张剑教授：这个问题主要体现两点，第一是年轻乳腺癌的定义，第二是年轻乳腺癌患者的依从性。在不同的文献中，年轻乳腺癌有不同的定义，通常定义为35~40岁之内，也称之为早发性乳腺癌，极早期乳腺癌是指30岁以下的年轻乳腺癌。这部分人群有其独自的特点，部分患者在基因检测时发现遗传性突变的概率要比其他人群高一点。
年轻本身就是HR阳性乳腺癌复发的高危因素，但数据分析显示年轻不是三阴性和HER2阳性复发的高危因素。所以，我们要对HR阳性的年轻乳腺癌给予特别的关注，这也是为什么在诸多临床研究中对该人群进行强化内分泌治疗的重要原因。我们要把这些信息有效地传递给年轻乳腺癌患者。同时，还要对其毒副反应进行长期随访和和合理处置，以便提高年轻患者的治疗依从性。比如尽管患者在使用三苯氧胺的过程中会出现子宫内膜增厚等一系列表现，但我们要告诉年轻患者，通常可在不一定规则的月经后完成子宫内膜剥脱，因此无必要担心，也无必要强制通过常规阴道超声检查来监测子宫内膜厚度。
还有，三苯氧胺还会存在一些潮热等其他的更年期相关症状，尤其是采用OFS+AI之后，相关的症状会更明显；同时有一部分患者伴随着使用AI出现关节酸痛等其他相关症状，这些不良反应应当事先告知年轻乳腺癌患者，以有心理准备。其实，经过医患的充分交流沟通，利用药物干预、加强运动、针灸理疗等特殊方法是可以改善这些药物导致的不适。甚至于，如果患者症状特别严重的，可换药处理。总之，年轻乳腺癌患者对生活质量的要求比较高是客观存在的事实，但告知内分泌或强化内分泌治疗的重要性，让其参与决策，随后处理好相应的副反应，保持持续沟通，就可以增加患者的依从性，保证治疗的完整性，最大程度的降低患者疾病复发的风险。
《肿瘤瞭望》：请您再结合最新的一些临床研究，谈一下年轻早期乳腺癌的内分泌治疗策略。
张剑教授：年轻早期乳腺癌的定义已经非常明确。对于这类患者，与其它年龄较长的乳腺癌一样都是按照分子分型来进行处理的，包括三阴性、HER 2阳性、激素受体阳性的乳腺癌这几类。这次我们关注的重点是激素受体阳性的早期乳腺癌，有一些为了降低复发风险，对内分泌治疗探索的相关临床研究，最著名的是TEXT&SOFT联合分析以及SOFT研究本身。SOFT和ASTRRA研究已提示，在三苯氧胺的基础上联合OFS对年轻患者有改善预后，降低复发风险的效应。在TEXT&SOFT联合分析中发现，如果已经使用了OFS+TAM，把TAM替换成为AI，可以进一步降低疾病复发或死亡的风险。最新的9年随访结果显示8年的DFS可以降低4%。
此外，还有一项HOBOE研究涉及该策略问题，HOBOE研究将1000多例患者随机分成三组，分别进行OFS+TAM，OFS+来曲唑，OFS+来曲唑+唑来膦酸处理。第一组和第三组对比，发现OFS+来曲唑+唑来膦酸能进一步降低疾病复发的风险达到48%。所以，建议年轻的患者使用OFS+来曲唑+唑来膦酸，从而降低复发风险。第一组和第二组对比，使用AI将疾病复发的风险进一步降低了28%左右，绝对值接近7~8%。
多个临床试验都证实，对于年轻的激素受体阳性的乳腺癌，有必要在初始治疗时实现卵巢功能抑制，再联合包括来曲唑这类AI类药物，密切随访、充分沟通、缓解患者毒副反应、保障患者依从性。内分泌治疗是年轻女性乳腺癌治疗的一个非常重要的点，尤其是在疫情期间，我相信只要宣教得当，充分治疗，患者一定会有获益的。
《肿瘤瞭望》：对于年轻乳腺癌患者的复发风险特征认识，以及全程管理中应该注意哪些问题？
张剑教授：年轻乳腺癌群体存在固有的特征。欧美人群的发病年龄是60-70岁，小于50岁的人群只占20%，但中国的发病年龄高峰通常是40-50岁，小于50岁的绝经前患者超过了40%。年轻患者的复发风险特征首先是在发病年龄上中西方是有一定差别的。年轻是激素受体阳性早期乳腺癌的复发高危因素。全程管理理念中，首先是应给予合适的人群强化内分泌治疗以降低患者的复发风险。
其次，全程管理中需要注意年轻乳腺癌患者的生育要求。在生育保留方面，应给予患者特殊的关注。对一些未孕患者进行相关治疗前，应给予宣教，告知有几种方式可以保留患者怀孕的权利或生殖的能力。第一种是通过卵巢功能保护，在化疗前一到两周，给予相应的药物尽可能保留患者的怀孕能力，有POEMS研究以及未来PROMISE的最终结果可以佐证。第二种是通过胚胎、卵子、卵巢组织冷冻等方式保存生育力，满足年轻乳腺癌患者的生育需求。
再者，年轻乳腺癌往往是高知群体，也更容易焦虑，他们可以通过互联网等多种方式获得一些信息，但有时会管中窥豹、相对片面。为了更好的全程管理，在跟这部分患者进行沟通时，作为医生应当更加耐心，因为他们对知识的渴求是比较旺盛的，如果时间有余，我们应当用更为专业的知识跟他们进行交流，减少其从互联网上得到片面或者错误的信息，从而影响到正规治疗的可能性。
专家简介
张剑
医学博士、硕士生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 行政副主任
复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心 医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
京公网安备 11010502033352号