编者按：虽然HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案多样化，包括单克隆抗体、TKI药物等，但依然存在二线方案PFS时间不够长及后线无标准方案的困境。ADC（Antibody-drug conjugates，抗体药物偶联物）药物的出现为临床增添了强有力的选择，其对临床实践的改变以及未来对治疗格局的影响如何？《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛主任为大家分享真知灼见。
《肿瘤瞭望》：ADC药物在乳腺癌的进展受到了广泛关注，您如何看待ADC药物对HER2阳性晚期乳腺癌的临床治疗的影响？
孙涛教授：晚期乳腺癌患者约有15-20%存在HER2过表达，目前一线的标准方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物；二线方案T-DM1的PFS为9.6个月；T-DM1耐药后则无标准方案，可选方案获益十分有限，ORR为9%-31%，PFS为3-6个月。惊喜的是，Destiny-Breast 01研究发现，新型ADC药物DS8201a对于平均治疗6线的HER2阳性晚期乳腺癌的ORR达60.9%（图1），PFS达16.4个月。其中184例T-DM1经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者，在接受5.4mg/kg DS8201治疗后ORR达64.5%，与帕妥珠单抗经治患者再使用T-DM1疗效降低不同，既往帕妥珠治疗并不影响DS8201的疗效。
DS8201a凭借II期的Destiny-Breast 01研究迅速获得FDA的审批，并在NCCN指南2020 V2版中推荐用于既往HER2靶向治疗至少二线失败之后的乳腺癌转移患者。虽然临床研究纳入的患者中位治疗线数为6线，却被指南推荐用于三线及以上的患者，可见对其疗效的充分肯定。
图1 Destiny-Breast 01研究中DS8201a ORR达60.9%
《肿瘤瞭望》：DS8201a作为新型的ADC药物临床表现如此惊艳，其作用机制有何特别之处么？
孙涛教授：ADC药物的理论基础可追溯到1913年Paul Ehrlich提出的“魔法子弹”的概念， 将能杀死癌细胞的药物安装在特异性靶向癌细胞的载体上，实现定向打击。100年后，乳腺领域在2013年和2019年获批了T-DM1和DS8201a。
DS8201a是一种新型的ADC药物，由三部分组成：抗体是曲妥珠单抗，有效载荷是拓扑异构酶I抑制剂DXd，连接键是可裂解的四肽连接体。其有效载荷DXd优势包括四点：（1）毒性是SN38的10倍（2）药物抗体比高达8，是目前药物抗体比最高的ADC药物 （3）高细胞膜渗透性，发挥旁观者效应杀死临近的癌细胞（图2），因此DS8201a对HER2低表达的患者同样有效，在HER2低表达人群的I期研究中（平均治疗7线），DS8201a的ORR为44.2%，DCR为79.1%，PFS为7.6个月。（4）半衰期短。连接键的优势包括2点：（1）高稳定性使非癌正常组织免受毒性的影响（2）在肿瘤细胞中被表达上调的溶酶体酶选择性裂解。种种优势保证了DS8201a的高效低毒，在I期的剂量爬坡研究中并未达到DS8201a的最大毒性剂量，且没有需要限制剂量的毒性。
图2：DS8201a具有膜渗透性攻击邻近癌细胞（即旁观者效应）
《肿瘤瞭望》：DS8201a的安全性如何？需要注意哪些不良反应？
孙涛教授：DS8201a的主要不良反应体现在胃肠和血液方面，未见心脏毒性，最常见的3级及以上不良反应（发生率>5%）是中性粒细胞减少、贫血、恶心、白细胞减少、淋巴细胞减少和乏力等。其中需要特别注意的是ILD（间质性肺炎），Destiny-Breast01研究中13.6%（25例）患者出现ILD，1-2级20例，3级、5级各1例，因此ILD是DS8201a使用中需要重点关注的。NCCN指南也指出DS8201a禁用于肺实质炎或间质性肺病患者。在用药期间需要密切检测患者症状，一旦出现疑似ILD则要开展评估，确诊后暂停DS8201a治疗并开始类固醇治疗。
《肿瘤瞭望》：您对DS8201a未来在乳腺癌领域的表现有何期待呢？
孙涛教授：DS8201a在乳腺癌领域中公布的II期研究数据非常惊艳，使之提前获批，相关的III期研究也正在进行，包括Destiny-Breast02、Destiny-Breast03和Destiny-Breast04研究，分别探讨了DS8201a作为二线或者三线方案在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效。除了乳腺癌领域，DS8201a在胃癌、肠癌、NSCLC等领域也有相关的研究探索，截至2020年5月份，DS8201a分别在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌、胃癌或胃食管处连接腺癌、NSCLC患者取得了三项突破性疗法的认定。DS8201a给患者的生存获益带来了新的希望，期待其能在中国早日上市，惠及更多的肿瘤患者。
专家简介
孙涛教授
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员
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