共识解析要点1

*低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。对存在他莫昔芬禁忌症的任何风险级别患者，推荐OFS+AI治疗

表1. 乳腺癌术后复发风险的分组[2]

现有的指南与共识中，较为一致的推荐意见是对较低复发风险患者建议不含有OFS的内分泌治疗方案，较高复发风险的患者则考虑采用OFS联合内分泌治疗方案。2016年ASCO更新的OFS治疗指南认为，较高危患者应当接受含有OFS的内分泌治疗，低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅱ或Ⅲ期接受辅助化疗的患者，推荐接受OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅰ期或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者应考虑含有OFS的内分泌治疗[3]。2017年St.Gallen共识中，考虑使用OFS的因素包括了年龄≤35岁，接受辅助治疗后仍为绝经前激素水平，淋巴结≥4枚[4]。在2019年St.Gallen大会的专家共识中，大多数专家（68.1%）认为前期化疗可作为一个临床病理指标指导OFS使用；84.8%的专家认为年龄≤35岁是决定OFS是否使用的独立风险因素[5]。2019年ESMO指南中认为接受了化疗且月经恢复的患者（尤其是在第一年恢复的患者，第二年内恢复月经的也可接受），需要强烈考虑增加OFS联合内分泌治疗（I，A）[6]。NCCN 2019年V2版乳腺癌指南更新中认为，基于SOFT和TEXT临床试验结果，对于绝经前复发风险较高的女性（即年轻，高分级肿瘤，淋巴结受累）应考虑芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）或他莫昔芬5年加用OFS[7]。

上述指南普遍对复发风险的相关因素进行文字描述，其分级的定义并不明确。与此相对2018中国OFS共识基于欧洲指南的复发风险分级进一步细化，明确了各项判别要点，对国内患者辅助内分泌治疗具有较高的临床指导意义[2，8]。低危患者定义为转移淋巴结阴性且需要同时具备6个条件：标本中病灶大小（pT）≤2 cm；分级Ⅰ级；瘤周脉管未见肿瘤侵犯；ER和（或）PR表达；HER-2基因没有过度表达或扩增；年龄≥35岁。高危患者为转移淋巴结≥4枚或者1～3枚阳性且HER-2基因过度表达或扩增或ER和PR缺失。中危患者为淋巴结阴性或1～3枚阳性，并且存在1条以上风险因素。（详见表1）

随着2018中国OFS共识发布之后，2019年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）乳腺癌诊治指南与规范的更新中，也将OFS的适应症更新为：高复发风险患者；中危复发风险的患者且同时STEPP分析分数较高者，若无STEPP分析信息，需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等；他莫昔芬有禁忌者[9]。由此可见，国内共识和指南均认可STEPP分析结果作为判断中危患者复发风险重要参考依据。

2016年基于SOFT和TEXT研究发表的5年随访结果（无乳腺癌间期，BCFI），研究者进一步构建COX比例风险模型计算患者的综合复发风险（模型临床病理因素包括年龄、淋巴结情况、肿瘤大小和分期、ER受体水平、PR受体水平、Ki-67水平），并根据STEPP分析模型患者的临床获益[10]。以复发风险评分四分位数（中位数1.59，IQR=1.01～2.21）区分复发风险高低，并按照有无化疗进行分层，评估患者能否从不同治疗策略的中获益情况。SOFT研究中无化疗患者，具有较低的复发风险评分，因此选择他莫昔芬单药是最佳治疗；在SOFT研究中化疗的患者，具有高综合风险患者从OFS+AI获益明显（10～15%）；在TEXT无化疗的患者中，具有较高综合风险的患者从OFS+AI中获益明显（10%）；在TEXT化疗患者中，高综合风险患者同样可以从得到OFS+AI明显获益（5～15%）。（图2）

2018年ASCO大会公布了基于8年SOFT和TEXT研究中无远处复发间期（distant recurrence free interval，DRFI）绝对获益的STEPP分析结果，结果显示高风险患者OFS+AI vs. OFS+他莫昔芬或单用他莫昔芬提高10～15% DRFI；中度风险患者提高4～5% DRFI，其中大部分患者接受化疗；而低风险患者接受强化内分泌治疗相较于他莫昔芬单药的获益有限[11]。对于高危和中危中STEPP分析评分较高的患者，可以考虑强化OFS+AI的内分泌治疗方案。与此同时，由于STEPP分析的数据基础来自于对SOFT/TEXT研究的回顾性分析，其结果在中国患者中的应用还有待前瞻性的研究论证，因此OFS联合内分泌治疗策略必须综合考虑患者的临床病理情况。

△：小样本文献报道，阴道雌激素制剂可引起外周血雌激素水平提高。但是否会増加乳腺癌复发风险日前尚无定论；*: AI和GnRHa可导致骨密度（bone mineral density， BMD）下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测，以后在药物使用过程中，每6个月测1次BMD，并进行BMD评分（T-score） T-score小于-2.5.为骨质疏松，可开始使用双麟酸盐治疗；T-Score为-2.5～1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双磷酸盐；T-score大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双磷酸盐。

计划进行药物OFS治疗前应充分与患者沟通可能的不良事件。良好的患者沟通是乳腺癌辅助治疗长期管理的重要前提，特别是在接受OFS治疗使患者处于绝经后状态，可能出现围绝经期的相关症状，骨和关节不良反应以及心理精神改变。针对这些改变，需要与患者进行充分沟通。部分不良反应可能会影响患者的治疗依从性，进而影响患者的生存获益。因此，需要有针对性的治疗干预，缓解不良反应症状，改善患者的生活质量，提高治疗依从性，从而降低乳腺癌复发风险[2]。

OFS联合AI或他莫昔芬两种治疗方案在不良事件发生率相当。同样来自于SOFT和TEXT研究中的数据，OFS+AI和OFS+他莫昔芬组3～4级不良反应发生率接近(32%和31%)，且两种方案不会严重影响大部分患者的生活质量[12]。AI联合OFS多见骨质疏松、骨折和阴道干燥等不良事件；他莫昔芬联合OFS组多见血栓症状、潮热和盗汗[2]。

表3. SOFT/TEXT研究中的特定不良事件[11]

结语：绝经前乳腺癌患者OFS治疗越来越普遍，不仅是早期患者在接受OFS治疗，晚期绝经前患者也在采用OFS联合内分泌治疗，以及联合内分泌和靶向治疗。随着治疗人群扩大和OFS药物普遍可及，我们需要对相关指南和共识进行深入学习，更好的优化和规范OFS治疗，提升患者的临床获益。

审批号：CN-55318  仅供医学专业人士参考。

专家简介

罗婷  副教授

医学博士

四川大学华西医院乳腺疾病临床研究中心/头颈肿瘤科

四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会副主委

四川省抗癌协会乳腺癌专委会青年委员会副主委

四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会委员

四川省医师协会乳腺专委会委员

获国家自然科学基金、成都市科技局、中国博士后科学基金等资助，参研数十项国家级及省级部级课题。以第一作者及通讯作者发表SCI医学论文10余篇。申获发明专利和实用新型专利授权各一项。