编者按：芳香化酶抑制剂（AI）是HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗的常用药物，尤其是早期乳腺癌患者可能需要经历长达5~10年的AI治疗。本期采访中，中山大学肿瘤防治中心王树森教授与我们分享了HR阳性早期乳腺癌患者的AI治疗要点，包括AI药物选择、不良反应管理以及复发风险评估等。
《肿瘤瞭望》：目前HR阳性乳腺癌患者有多种芳香化酶抑制剂（AI）可以选择，不同药物的抑酶能力，对老年人的心血管、骨健康事件影响均有一定的差异。您在AI治疗时会基于哪些考虑进行选择？
王树森教授：芳香化酶抑制剂是目前最常用的一类内分泌治疗药物，目前最常用是第三代，包括非甾体类的阿那曲唑、来曲唑和甾体类的依西美坦。这三种药物在晚期乳腺癌的姑息性内分泌治疗、早期乳腺癌的辅助内分泌治疗和新辅助治疗都有一定的应用。对于HR阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗，BIG 1-98等研究已经奠定了5年AI作为绝经后人群的标准方案，相较于5年TAM可显著改善患者生存获益。而绝经后人群中，尤其是有高危复发风险的人群，也越来越提倡起始OFS+AI的内分泌治疗策略。
不同的芳香化酶抑制剂之间又该如何选择呢？尽管BIG 1-98、ATAC研究显示，阿那曲唑和来曲唑都可改善DFS、至复发时间、至转移时间，而来曲唑可进一步改善患者OS；另一方面，ALIQUOT研究也提示来曲唑的抑酶能力强于阿那曲唑，两药看似有一定的疗效潜在差异。然而，随后的头对头FACE研究表明，两药在疗效（如DFS、OS）和不良反应（如肌肉关节疼痛、骨质疏松、心血管事件）等方面均无显著差异。
因此，整体来看目前这些第三代AI的疗效和毒副反应相差并不明显，我们在临床中都可以选择。对于毒副反应不能耐受的患者，可以考虑替换另一种三代AI。比如临床中可以看到，阿那曲唑治疗后出现严重肌肉关节酸痛，换用来曲唑另一种AI后症状可以缓解，这也是一种AI使用策略。
《肿瘤瞭望》：AI已经成为绝经后人群的标准5年方案，甚至越来越多的证据支持AI延长。但是对于绝经前人群在OFS基础上+AI还是+TAM的问题仍在讨论当中，且绝经前AI延长的证据也较少。您是如何考虑绝经前、绝经后人群的AI治疗策略？
王树森教授：首先是对绝经前的患者选用OFS+TAM还是OFS+AI的问题。我个人认为绝大部分的绝经前中高危风险的患者会考虑OFS+AI。因为从TEXT&SOFT联合分析来看，OFS+AI组相较于较OFS+TAM组患者的8年DFS率可提高4.0%。此外，HOBOE-2研究也提示，相较于TAM组，OFS+来曲唑组患者的5年DFS率绝对获益则达到了7%。这些循证医学证据都支持对于中高危的绝经前患者在可耐受情况下，可以选择OFS+AI的强化起始内分泌治疗策略。
其次是延长内分泌治疗的策略。因为复发的HR阳性乳腺癌患者中有超过一半以上复发于术后5年。我们一方面要尽可能找出复发风险较高的患者；另一方面对高危患者采取延长内分泌治疗。较早前的aTTOM和ATLAS研究提示，5年TAM治疗之后继续延长TAM可以改善患者DFS，若患者5年TAM结束时转入绝经后状态，则可以考虑以AI延长治疗以改善DFS，这在MA.17研究中已经得到证实，且淋巴结阳性亚组患者还可改善总生存。
对于完成5年AI治疗的患者，MA.17R研究已经证实，完成 4.5~6年来曲唑治疗的绝经后患者继续延长至 10 年，其DFS风险可下降34%（HR 0.80，P＜0.01），且可以预防对侧乳腺癌发生。另外，近期更新的NSABP B-42研究随访10年数据也终于看到了阳性结果，5年含来曲唑治疗后继续5年来曲唑治疗可显著改善患者10年DFS率（HR 0.84，P＜0.01）。此外，虽然IDEAL、DATA等研究为阴性结果，但在淋巴结阳性、肿瘤负荷较大的亚组患者中仍可以看到AI延长治疗的获益。因此，在5年AI节点上，对于存在淋巴结转移等高危因素的患者，若耐受性良好则可以继续延长AI治疗至10年。
《肿瘤瞭望》：在HR阳性早期乳腺癌内分泌治疗前，我们除了使用的各种风险评估工具主要是基于临床病理特征。临床中您还会考虑其他生物标志物的影响吗？比如ER/PR，Ki-67，ESR-1等标志物或者其他基因加测工具。
王树森教授：医生诊断治疗疾病首先是通过肿块大小、淋巴结转移情况等临床特征来预测复发转移的风险，这是非常合理的，但仍不够充分、不够精准。因为在临床上可以看到，没有淋巴结转移的、肿块较小的等非常早期的患者，经过标准治疗后有小部分仍可能出现复发转移；而肿块较大、淋巴结有转移的患者，采用标准治疗方案后却有部分有很好的生存结局。这说明常规的临床病理特征对预测复发风险是不够的。
我们仍然需要更多的复发风险评估工具或标志物，比如循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等体液检测，或者很多基于临床病理特征建立的数学模型和工具，以及21基因检测、70基因检测等一些基因工具在临床上均已有所应用。基因检测模型对部分亚群患者是可以临床应用的，可以预测复发风险、化疗获益、远期复发风险等。乳腺癌指数（BCI）可以预测5年之后的复发风险，指导临床化疗的选择，以及后续内分泌治疗的选择。STEPP模型也可以帮助预测病人的复发风险，以及具体药物的选择。因此，我们在考虑临床病理特征的同时，也可借助基因检测模型或其他生物标志物来指导更加个体化的治疗选择。
专家简介
王树森
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任、主任医师、博士生导师
学术兼职：国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
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