6月19日，国家药监局批准江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡?）用于食管鳞癌领域的治疗，这是中国首个获批食管癌适应症的国产PD-1抑制剂。
编者按：6月19日，国家药监局批准江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡?）用于食管鳞癌领域的治疗，这是中国首个获批食管癌适应症的国产PD-1抑制剂。与此同时，卡瑞利珠单抗还同时获批肺癌适应症，同时获批两项适应症不仅开创了国内上市免疫治疗药物的先河，也象征着中国的创新药研发水平迈上了一个新台阶。
《肿瘤瞭望》特邀消化肿瘤领域权威专家，北京大学肿瘤医院沈琳教授分享了她对中国食管癌免疫治疗的洞见和对卡瑞利珠单抗获批食管癌适应症的观点。
《肿瘤瞭望》：中西方食管癌在发病特征上具有怎样的差异？这一差异导致中国食管癌治疗与西方国家相比有何策略差异？当前，我国食管癌诊疗还面临哪些困境与挑战？
沈琳教授：既往很多基础研究已经显示东西方食管癌存在差异，现在食管癌的免疫治疗让大家重新认知了食管癌的生物学特征。东西方在食管癌发病特征上明显不同，离开亚洲的食管癌病例资料，西方国家单独进行食管癌研究非常困难；而亚洲食管癌高发，患者资源非常多，遇到的临床问题和积累的临床经验也不一样。
通过东西方的一些食管癌基础研究可以看到，食管癌的分子分型和整个生物学特征有很多差异，这不单纯体现在东西方之间，也体现在日本、韩国与中国的食管癌患者之间，体现在中国食管癌高发区和低发区之间、南方和北方之间。因此，实际上食管癌是一个异质性比较强的肿瘤。中国食管癌患者的肿瘤生物学特征方面，其主要体现的是EGFR路径信号传导、与细胞周期活跃相关的几大特征性细胞信号传导通路与国外存在一些差异。
另外，中国的遗传背景和饮食习惯与西方不同，即中西方食管癌存在病因学上的差异。在中国食管癌高发人群中的研究发现，食管癌与饮酒和吸烟密切相关，饮酒是食管癌特别是食管鳞癌的一个主要发病因素。而中国人对饮酒的耐受性差于西方国家人群，因此，中国人群食管癌高发。
综上，东西方从遗传背景、发病原因和生物学特征上都存在差异，因此，食管癌患者对于治疗的反应和预后也有所不同。食管癌的全球研究显示，欧美国家的食管癌患者对免疫治疗（PD-1/PD-L1）的反应不如亚洲患者，而在亚洲患者中，中国患者的治疗反应似乎更好。由此进一步证实了东西方之间、不同地域之间食管癌的差异。
《肿瘤瞭望》：免疫治疗在不同瘤种中都有亮眼表现。与其他瘤种相比，您如何评价食管癌领域中免疫治疗的表现？免疫治疗给食管癌治疗带来了哪些新曙光？
沈琳教授：食管癌的免疫治疗突破了几十年来食管癌没有好的靶向药物或新的药物治疗的困境，研究发现PD-1类药物对食管癌普遍疗效较好。国际和国内开展的研究（例如恒瑞公司的ESCORT研究）发现，免疫治疗对食管癌常规治疗失败的患者有明显疗效，而且这种疗效在最初的Ⅰ期临床研究中要优于对胃癌的疗效。进一步的临床研究发现，在食管癌二线治疗中，PD-1单抗单药与化疗相比具有明显优势，在生活质量、安全性尤其是OS延长方面都有明确获益，从而奠定了PD-1单抗在食管癌免疫治疗中的地位。
这只是一个起点。一旦证明PD-1单抗对食管鳞癌具有明确作用，就会向一线甚至是局部进展期食管癌推进，将来就有可能进一步延长食管癌生存期。对于局部进展期食管癌，如果PD-1单抗与其他方法联合能进一步提高pCR，或者让患者有更好的手术机会、降低术后复发转移率，将来食管癌的治愈率就会明显提高。这是我们的期望，现在的免疫治疗为我们提供了潜力。我希望，借助PD-1单抗的应用，食管癌的综合治疗能够迅速发展。免疫治疗在食管癌二线治疗中的一小步，可能是未来提高食管癌治愈率的一大步。
《肿瘤瞭望》：在食管癌治疗领域，您认为免疫联合治疗有怎样的发展趋势？您如何看待今后食管癌局部进展期的治疗方式？
沈琳教授：免疫治疗单药在一线治疗晚期食管癌上的客观有效率相对不高，因此在一线治疗中目前有许多与化疗药物进行联合使用的探索。国外主要是联合5-FU和顺铂，国内临床实践中，目前还是联合紫杉醇类药物和顺铂。上述两种方案在国内外都有临床试验在进行，部分研究已经结束，期待结果公布。
另外，现在正在探索的还有局部进展期食管癌的综合治疗。局部进展食管癌的治疗以手术为主，部分患者联合放化疗，而化疗在其中的作用相对较弱。但从目前一些Ⅱ期试验可以看出，PD-1单抗联合化疗的有效率大幅度提高，治疗反应的持续时间明显延长，有待观察其是否进一步提高病理学完全缓解率。而PD-1单抗与化疗联合能否进一步提高根治率和手术R0的可切除率，以及能否明显降低术后复发转移率，也正是我们现在努力探索的方向。
因此，可以说，食管癌像肝癌一样，从免疫治疗中获益的不单纯是食管癌二线治疗，未来整个食管癌的治疗模式都可能发生翻天覆地的变化。免疫治疗为食管癌患者提供了生命之光，进一步的研究将探索对PD-1/PD-L1治疗更敏感的患者人群。这方面的临床队列一旦建立，相关的转化研究将会层出不穷，未来我们将能够实现精准人群的选择、使用精准药物。
《肿瘤瞭望》：请您谈谈食管癌免疫治疗中biomarker都有哪些？在这个领域未来会进行哪些探索？
沈琳教授：就哪些患者将从PD-1免疫治疗中获益的问题而言，已经有相关的免疫治疗相关生物标志物的研究发表，例如KEYNOTE-181研究显示，PD-L1 CPS≥10的人群获益更多，但是对于1≤PD-L1 CPS＜10，我们并不清楚到底有多少患者是获益的、多少患者是不获益的？而对于PD-L1 CPS<1的人群，也不等于该人群完全无效。这些都是免疫治疗的生物标志物研究要探索的问题。
另外，有无其他的生物标志物可以预测或筛选免疫治疗有效的人群？研究发现，晚期食管鳞癌患者的MSI-H不足1%，因此，MSI-H并不是一个很好的标志物。而肿瘤突变负荷（TMB-H）能否作为食管癌的一个标志物？界值是多少？在免疫环境方面，淋巴细胞所占的比例（CD4/CD8）以及其他一些特殊的与细胞因子相关的生物标志物的研究非常多，由于样本量很小，还不足以得出确定结论，都在待继续研究。令人欣慰的是，跨国企业和国内的制药企业已经建立相关的前瞻性随机对照研究队列，这将有助于在后续的转化研究中可能找到合适的靶人群。随着食管癌转化研究的进展，我们相信实现其精准治疗之日为期不远。
专家寄语
“祝贺艾瑞卡获批中国首个食管癌全人群适应症，期待艾瑞卡惠及更多中国食管癌患者。敬请期待8月15日8点15分艾瑞卡食管癌适应症上市会。”
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