2020年9月5日上午,由青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心承办的第七届青岛国际乳腺疾病高峰论坛,暨第五届青岛乳腺疾病专题论坛——琅琊论剑在美丽的青岛拉开帷幕。本届大会第一环节“前沿声音”由于金明院士、徐兵河教授、邵志敏教授、任国胜教授及Charles Geyer,Jr.等五位大咖做精彩演讲。第二环节为“名家视界”。国内外乳腺癌领域顶级专家分别于线上线下分享了乳腺癌最新诊治经验,并围绕乳腺癌手术与重建新技术、乳腺癌诊治热点问题、外科临床指南与技术规范以及CDK4/6抑制剂规范化应用等话题深入探讨,内容精彩纷呈,现整理如下,供大家学习。
第一环节:前沿声音——来自第七届青岛国际乳腺疾病高峰论坛的大咖之音
于院士首先回顾和总结了乳腺癌放疗的发展历程,他提到,影像学技术、计算机技术、加速器设备和分子生物学的进步推动了乳腺癌放疗理念和模式的快速发展,由传统放疗逐渐转变为精确放疗、精准放疗,智慧放疗已成为目前研究的热点以及未来临床应用的新趋势。国内外学者不断进行研究,AMAROS、CALGB 9343、PRIME Ⅱ、APT等试验的结果对临床有重要指导作用,使乳腺癌放疗的精准化成为可能。
于院士对于临床常见的放疗争议问题给予了精准解答:(1)首先定义了乳腺癌术后放疗的绝对适应证、相对适应证及可以免除放疗的人群,放疗的绝对适应证:早期乳腺癌保乳术后及改良根治术后≥4腋窝淋巴结转移或T3-4患者;放疗的相对适应症:1-3个腋窝淋巴结转移者有改善趋势;免除放疗患者:≥70岁/T1N0/ER/PR(+),改良术后T1-2N0M0。(2)保乳术后放疗存在的争议问题:放疗可以提高局部控制率并能够有效地改善患者的生存趋势;大分割放疗与传统分割相比,疗效上无明显差别,并且具有方便、经济的优势;对于术后评估为低危的患者,可酌情行部分乳腺照射;对于高龄、低危、早期的保乳术后患者(≥70岁、激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性、T1肿瘤并接受辅助内分泌治疗的患者),可考虑豁免放疗。(3)对于保乳术后区域淋巴结放疗,研究结果显示,SLNB 1-2个阳性的保乳手术患者术后可不照射腋窝;肿瘤高危患者可酌情考虑给予内乳淋巴结放疗;局部淋巴结放疗可以提高局部控制率,但对于是否能提高患者的总生存,目前尚有争议。对于瘤床加量的问题,于院士也进行了深入讨论,以往研究中发现,放疗瘤床加量可以提高局部控制率,但是不能改善患者的生存。年轻患者(<60岁)瘤床加量有显著的获益,但中重度瘤床纤维化风险增加,而老年患者(≥60岁)瘤床加量获益较少,并且可能导致严重瘤床纤维化风险的增加,所以,患者是否要进行瘤床加量需要根据患者的年龄和肿瘤危险程度分级确定。同时,于院士还提出,患者放疗还需要综合考量放疗的获益与心肺等放射损伤的不良影响。
总之,临床医生在工作中需要综合评估患者情况,制定个体化的精准治疗方案。人工智能和大数据平台将更好地促进放疗的理念和技术的创新和发展。
徐兵河教授:乳腺癌内科治疗研究-国家癌症中心经验分享
徐兵河教授首先对乳腺癌内科治疗研究的经验进行了介绍:第一,紧密结合临床实际,开展研究者发起的临床研究;第二,重视参与国际多中心的临床研究;第三,重视和主导我国原研药物的开发;第四,重视和开展转化研究;第五,鼓励向国际著名学术会议投稿;第六,把握未来研究方向,引领前沿研究。
同时,他还分享了乳腺癌内科治疗研究的方向:要继续寻找影响乳腺癌发生、发展的关键基因;通过对病人组织切片的研究和检测,寻找更加方便和准确的乳腺癌预后因子;设计完善的临床试验,能不能基于基因水平进行研究的设计和探索,是今后研究的一个新方向;与大数据进行融合发展,通过大量的数据分析找出预测的规律,治疗、疗效的规律以及安全性的规律,更有利于指导未来的临床研究。同样重要的是,与国内的同行加强交流与协作,合作共赢。
邵志敏教授介绍到,乳腺癌治疗理念的发展经历了从经验性治疗,到以循证医学证据为基础的规范化治疗、多学科综合治疗,再到个体化的精准治疗。在目前成熟的基于分子分型的乳腺癌治疗模式中,乳腺癌的临床治疗仍然存在很多难点,例如肿瘤的异质性、内分泌治疗耐药、靶向治疗耐药、三阴性缺乏药物靶点等,基因治疗被认为是解决上述难题的新方向。ASBrS共识中指出,所有乳腺癌患者均应接受多基因检测,CACA指南也对多基因检测的应用进行了推荐。
邵志敏教授随后介绍了复旦大学肿瘤医院中心形成的“队列构建-组学检测-靶标鉴定-精准诊疗”的精准肿瘤医学模式,并介绍了复旦乳腺癌多基因组学检测的方案。研究人员同时对患者乳腺癌组织和外周血DNA进行靶向二代测序,检测范围覆盖乳腺癌高频突变基因,将检测结果上传数据库,进行自动化的靶标鉴定,生成检测报告,并且还能够通过对比精准药物知识库注释,尝试找到各亚型潜在的治疗靶点,为复发转移患者的治疗提供新的方法,指导患者的精准治疗。
邵志敏教授团队对465例三阴性乳腺癌标本展开研究,绘制出全球最大的三阴性乳腺癌队列多组学图谱。通过对庞大基因数据的分析,创新性的提出了三阴性乳腺癌的“复旦分型”。利用AR、CD8、FOXC1、DCLK1免疫组化指标将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型:免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。并针对4个不同亚型提出了不同的诊疗策略。此外乳腺癌多基因组学的检测结果还描述了中国人乳腺癌的多基因突变图谱,多基因突变负荷(TMB)整体不高,三阴性乳腺癌的TMB高于其他亚型。TP53突变率最高,其次是PIK3CA、NF1、GATA3。研究人员找到了相关热点突变,且发现存在特异性高频突变位点,同时还发现不同基因突变和分子亚型之间明显相关。
邵志敏教授指出,精准医学时代的乳腺癌研究,是在队列构建的基础上进行组学检测,鉴定分子靶标,从而制定个体化精准治疗的过程。未来的研究方向是分子分型下的靶点挖掘、精准治疗,而最理想状态是能够按驱动性基因改变事件来进行靶向治疗。为此,邵志敏教授团队开展了针对难治性三阴性乳腺癌的精准治疗临床研究——FUTURE研究,试图在三阴性乳腺癌中根据患者各自不同靶点精准地分成七个不同的靶向臂。这一临床试验也意味着三阴性乳腺癌的未来方向即为分类而治,为三阴性乳腺癌患者的精准治疗带来了生机和曙光。
自体脂肪移植技术具有足量、供区多、生物相容性好、质感及外观自然、微创、并发症少、过程简单等优点,近年来应用逐渐广泛。任国胜教授指出,自体脂肪移植技术在乳腺癌患者中的适应症具体有:辅助乳房重建技术,帮助塑形,实现更佳的重建效果;Ⅱ期应用能改善保乳术后、重建术后的乳房外形局部缺损、畸形等情况;改善放疗导致的乳房区域皮肤损伤,促进放疗后创面的愈合,改善放疗后皮肤质地和顺应性等。脂肪注射的操作要点包括多微孔、多层次、多方向、少量多次、避免液化湖等。
既往的研究中,国内外学者已对脂肪移植技术的肿瘤安全性进行了探讨。在基础研究中,研究人员发现在体外环境中,脂肪细胞可以促进癌细胞的转移。动物模拟实验的结果显示,移植的脂肪并不会增加乳腺癌细胞的生长,反而可能起到抑制作用。对临床病例进行回顾性研究,结果显示脂肪注射的术后并发症较低,并且未发现明显的增加肿瘤复发的情况。近年来Biazus和Dixon教授的研究结果也提示,保乳术后进行了脂肪移植患者中,并未观察到肿瘤复发的增加,并且术后美观度得到提高。但是上述研究存在样本量小、随访时间短、非随机对照、非前瞻性等不足。基于此,任国胜教授牵头开展了乳腺癌患者保乳手术联合即刻脂肪移植术的多中心随机对照研究,并在会议上介绍了目前试验的开展情况和初步结果。该项临床试验结果显示,与单纯保乳的患者相比,应用了脂肪移植术的患者的术后乳房美观度得到提高,患者满意度更高;实验组在随访过程中观察到3例患者出现肿瘤的局部复发和/或远处转移,均存在术后辅助治疗不规范的情况,对照组有1例患者出现肿瘤进展,该结果说明保乳术后即刻脂肪移植技术具有可行性。试验入组目前还未结束,期待后续的结果为临床治疗提供新的方向。
Charles Geyer,Jr.教授:KATHERINE临床研究详细解读
作为KATHERINE研究的全球总负责人,Charles Geyer,Jr.教授首先介绍了该国际多中心的Ⅲ期临床研究的设计,该研究共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达pCR的HER-2阳性乳腺癌患者,1:1随机入组,接受14周期TDM-1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点iDFS,次要研究终点包括DFS、OS、DRFI以及安全性。
研究的主要入组标准包括:(1)患者接受过至少6个周期的新辅助治疗,其中至少9周曲妥珠单抗治疗以及至少9周的紫杉类为基础的化疗;(2)新辅助治疗后,病理确认的有残留浸润性癌患者。研究结果显示,中位随访时间41个月,TDM-1组3年的iDFS为88.3%,曲妥珠单抗组为77.0%,两组绝对差异达11.3%,P<0.0001。该结果表明,对于接受曲妥珠单抗单靶治疗或联合帕妥珠单抗双靶治疗的新辅助治疗患者,若存在残存病灶,均能从术后TDM-1治疗中获益。该研究为新辅助抗HER-2靶向治疗未达pCR的患者提供了新的治疗方法,进一步降低了复发死亡风险。该研究推动了TDM-1的临床应用,成为HER-2阳性患者新的标准治疗方案。
来自英国的Kovacs教授针对即刻乳房再造术,分享了目前国际重建技术的发展。Kovacs教授首先指出,联合补片与否并不影响手术相关并发症的发生。而放置在胸肌前与经典的放置在胸肌后相比,前者拥有相近的安全性,胸肌前可以降低坏死率、包膜挛缩发生、术后疼痛,而获得更高的患者满意度评分,并且更助于保存肩关节的功能。但是,目前仍需进一步更多的试验证实其优越性。此外,生物补片相较人工合成补片,可能会使胶原重建更加完整,新生血管生成,异体反应降到最小,但是尚无RCT研究,也缺乏明确的证据证实二者优劣,也无长期预后以及性价比的证据比较。最后教授通过多个试验总结,胸肌前植入物适用于BMI 20至35,乳房体积不大,无糖尿病等合并症,ASA评分1分,预测无需放疗,肿瘤可切除的患者。Kovacs教授通过大量手术操作和术后效果的图片分享,丰富了我们对乳房重建国际前沿技术认识和理解。
全国知名肿瘤专家,乳腺癌诊治领域领军人物,CSCO-BC主任委员江泽飞教授莅临现场,与大家分享了“二十年乳腺癌精准诊疗探索历程”。江教授以自身团队研究历程为例,回顾了我国二十年来乳腺癌精准医疗的探索历程。二十年来,乳腺癌的精准医疗之路可以分为4个阶段:总结经验、参与合作、精准个体、原创智能。
2001~2005年,“积累经验,找寻证据”。江教授及宋三泰教授为主的团队,总结前人及外来的经验,率先开展了ER阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的前瞻性研究;此外,在2001年即开展了BRCA1基因热点外显子突变的检测;2003年见证了赫赛汀的进口注册,验证了曲妥珠单抗的临床疗效,开启了国内HER-2治疗的大幕。
2005~2010年,“参与合作,学习吸收”。江泽飞教授领导的团队,最早开始参与国际多中心大型临床研究。江教授团队参与完成的经典的HERA试验,确立了HER-2阳性乳腺癌术后辅助化疗中,赫赛汀1年规范治疗的基调,证实了1年疗程患者将获得最大的收益。2006年参与的BCIRG 005试验,对于HER-2阴性可手术的乳腺癌,涵盖多西他赛的TAC方案优于FAC,并且AC-T方案同样可获得不亚于前者的DFS与OS,从而确立了蒽环与紫杉在乳腺癌化疗中两大基石地位。并且后续延伸到HER-2阳性乳腺癌领域的AC-TH,以及双靶时代的AC-THP方案。并在这一阶段执笔完成了中国版乳腺癌诊治指南的制定。
2010~2015年,“精准指导,个体医疗”;中国团队开始走向国际舞台,在乳腺癌诊疗领域取得一席之地。国内多家知名中心参与的CBCSG 004研究揭示了CTC数目可作为乳腺癌治疗疗效的预测指标。在2015年又进一步研究了CTC的HER-2实时状态与抗HER-2靶向治疗的关系,江教授认为这是液体肿瘤学在乳腺癌领域的良好体现。随之应运而生的是CTC collector的注册研究,大大提升了循环系统中CTC的摄取率,从而可以实现精准化乳腺癌治疗,乃至单一肿瘤细胞的测序。
2015~2020年,“中国原创,走向智能”,越来越多的中国原创试验走向国际化。2018年的ACE研究,西达本胺联合依西美坦治疗HR阳性晚期乳腺癌显著提高有效率,ORR接近翻倍,而CBR也提升超过10%,PFS从3.8年延长至9.2年。中国的研究结果走向世界,改变指南,指导乳腺肿瘤诊治。PHENIX研究见证了吡咯替尼单药的注册,以及吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往曲妥珠单抗和紫衫类药物治疗失败的HER-2阳性转移性乳腺癌病人的疗效与安全性。2019CSCO大会上汇MONARCH plus研究揭示了Abemaciclib联合NSAI或氟维司群显著提高了中国患者为主的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的PFS和ORR,显示了该方案可作为HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的条件治疗方案。
最近2年,也有原研的人工智能系统的研发,囊括了新辅助、一线、二线等治疗阶段,在不断的决策符合率的修正过程后,我国首款具有自主产权的乳腺癌智能决策系统,推动了国内智能决策系统的发展。智能系统将包括最新指南集成、医保价格分析、专家出诊信息及药房导航,从而给出最有效及最可及的方案,我们大可以期待乳腺癌的精准化和智能化时代有朝一日的到来。
最后,他指出,20年的精准之路,是飞速发展的一路,是硕果累累的一路,希望我们一路通行。
复旦肿瘤医院的知名乳房重建专家吴炅教授针对乳房植入物再造展开分享。吴炅教授介绍了植入物乳房重建的国内共识要点,扩张器-永久假体(两步法)再造法、放置在肌肉后方、联合合成补片、围术期预防应用抗生素,为植入物重建术成功的要点。国外及国内多家中心的数据显示,乳腺癌术后植入物重建是应用最广的、发展速度最快的重建方式。我国乳腺癌术后乳房重建逐渐增长,主要由于乳腺癌发病率增高,年轻患者众多;乳腺外科专科化发展以及植入物、辅助材料选择余地加大。
众所周知,一步法与两步法各有优缺点,外科医师选择手术方式也各有取舍。一步法更适用于预期术后不放疗、皮瓣较厚、皮肤切除较少的“高选择”患者,两步法适用于预期术后放疗、SSM皮肤切除较多,美容预期更高的患者。北美的一项前瞻性多中心对队列研究显示:两者术后并发症、再次手术发生率和切口感染的比率差异无统计学意义。荷兰的BRIOS研究通过生存质量和术后满意度量表显示一步法和两步法具有相同的手术并发症,并且两种重建方法术后生存质量和满意度相当。而对比联合补片的CBCSG-040试验,也在不断的纳入病人的过程中,大会主席王海波教授的团队也在陆续纳入新病例。
植入物放置的位置主要包括完全的肌肉筋膜瓣覆盖,借助胸大肌,前锯肌或其筋膜;植入物上极位于胸肌后方,下极位于皮瓣下;联合补片或者ADM的植入,来延展胸大肌的范围;胸肌前直接植入假体。后者主要针对早期乳腺癌的患者实施保留乳头的皮下腺体切除术。当扩张器植入术后的患者需要放疗时,对于置换假体的时机,目前86%的医院首选放疗结束半年后。
关于植入物重建两步法的技术要点,吴教授指出,放疗后置换假体可降低包膜挛缩的风险,放疗前置换假体仅适用于皮瓣质地较好,扩张良好,预计并发症发生风险低的患者。前者应避开原切口,而后者可选用原切口入路。包膜切开和包膜切除是重建手术的重要的处理步骤。另外乳房下皱襞是乳房最重要的视觉标志。对于重建术后,对称性手术的实施,自体脂肪移植是乳房重建术后轮廓不对称和体积不足的有效辅助手段,此外乳房提升术、缩乳提升术与隆乳术可以提升手术整体的满意度。
知名乳腺外科专家,刘荫华教授代表中华医师学会乳腺外科学组,撰写了包括超声引导下真空辅助乳腺活检手术专家共识及操作指南、乳腺癌植入式静脉输液港应用专家共识及技术操作指南、妊娠相关性乳腺癌临床诊治专家共识等在内的10项共识意见,2019年开展了前哨淋巴结活检、首诊Ⅳ期乳腺癌、保留乳头乳晕复合体、乳房重建手术等10项多中心研究,2020年拟开展多项多中心临床研究,现已经有新冠疫情与乳腺外科临床工作、中国乳腺癌高危人群筛查推广等研究,但目前尚无乳腺外科专科临床实践指南。故基于此,刘教授严谨地、一步步地在完成该指南的筹备工作与撰写工作,自2020-6-6日撰写工作启动以来,目前大致完成了各个部分的撰写工作,距离乳腺外科的首部实践指南已经越来越近!乳腺外科实践指南的问世将会规范乳腺外科治疗流程,为广大患者带来更多获益。
来自复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授,分享了乳腺癌CDK 4/6抑制剂规范化应用与管理要点。胡教授从CDK4/6抑制剂药物特征、不良反应、疗效等方面进行了讲解。针对目前的3种CDK4/6抑制剂,进行了分析及总结。Palbociclib和Ribociclib主要抑制CDK4和CDK6,而Abemaciclib额外抑制CDK9靶点,靶点不同导致这三种药物的临床适应症、用药间隔和毒性反应不尽相关。而对比大家最为关心的疗效,三种CDK4/6抑制剂对整体患者疗效是相似的,三种药物可能存在亚组的疗效差异,需要进一步前瞻性研究头对头的比较。目前临床用药选择建议参考患者基础状况,评估不良事件风险进行选择,用药过程中注意相关指标监测。