《肿瘤瞭望》：激素受体阳性乳腺癌的精准治疗为患者带来了极大的生存改善，尤其是CDK4/6抑制剂取得了诸多进展。请您谈谈对于早期患者的相关研究成果。

王永胜教授：CDK4/6抑制剂的加入，显著改善了激素受体阳性乳腺癌的患者的生存。CDK4/6抑制剂用于复发转移的激素受体阳HER2阴性乳腺癌的三大系列研究——MONARCH系列、MONALEESA系列、PALOMA系列，在一线、二线显著延长了患者的无复发生存期，近期也得到了生存改善的数据，中位总生存时间接近5年，与 HER2阳性乳腺癌患者使用双靶的疗效类似，从而将复发转移的激素受体阳性乳腺癌变成了一种慢性的疾病，实现了我们的期望。

在复发转移乳腺癌方面CDK4/6抑制剂取得了非常好的疗效的同时，我们也希望将这其前移到早期乳腺癌患者中，逆转内分泌治疗的耐药，提高疗效，降低复发，使更多的患者实现治愈。PALLAS研究入组了包括部分高危患者在内的早期的激素受体阳性患者，使之接受派柏西利联合5-10年的内分泌治疗，但是三年随访得到了阴性的结果。另外，对于新辅助化疗以后non-pCR的高复发风险的激素受体阳性乳腺癌患者，PENELOPE-B研究同样未能得到很好的结果，非常令人遗憾。但与此两项临床研究不同的MONARCH E研究重新定义了高危患者人群，在辅助的内分泌治疗的基础上加用两年的Abemaciclib，从而显著的改善了患者的生存，该研究的结果非常轰动，被业界称为里程碑式的研究，为早期激素受体阳性乳腺癌患者走向治愈是提供了希望。

《肿瘤瞭望》：作为MONARCH E研究的PI，请您详细介绍下该研究的设计及主要成果？

王永胜教授：作为中国参加MONARCH E的分中心PI，我很高兴能够在第一时间让患者有机会接受CDK4/6抑制剂Abemaciclib的治疗，为生存带来获益。MONARCH E研究筛选并入组了高危患者，将高危定义为：腋窝淋巴结阳性数量超过4枚；或腋窝淋巴结阳性1~3枚，同时伴有肿瘤≥5厘米、组织学分级3级、Ki67≥20%之一。在全球共入组了5637例激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者，按照1:1随机分组后，一组接受常规的内分泌辅助治疗；另一组患者在常规的辅助内分泌治疗的基础上加用 Abemaciclib两年的治疗，对于绝经前的患者，采用Abemaciclib联合他莫昔芬，或采用Abemaciclib联合卵巢功能抑制的基础上，联合他莫昔芬或者AI，方案比较灵活。研究的主要终点是IDFS，次要研究终点包括无远处复发生存期（DRFS）、OS、安全性等。

研究结果显示，中位随访15.5个月时，尽管还有很多患者未完成两年Abemaciclib的强化内分泌治疗，但主要终点已经得到非常显著的差异，2年IDFS分别为92.2% vs  88.7%（HR=0.747，95%CI：0.598-0.932；p=0.0096），Abemaciclib组的复发风险降低了25.3%，绝对获益达到3.5%，既有统计学意义，又有临床意义。亚组分析显示在年龄、淋巴结状况、种族等各个层面的患者的获益趋于一致。Abemaciclib的安全性也是容易接受的，主要不良反应为腹泻，临床处理较简单。

《肿瘤瞭望》：如上所述，对于早期HR阳性乳腺癌开展的许多CDK4/6抑制剂的研究都不幸铩羽，为什么目前只有Monarch E取得了里程碑式的突破？

王永胜教授：本研究取得里程碑式的突破的最主要原因是其精准的定义了高危复发风险人群，即：≥4个腋窝淋巴结（ALN）阳性；或1-3个ALN阳性并且至少满足肿瘤体积≥5 cm、组织学分级3级、Ki67 ≥20%中的一个。对照组也显示出该人群使用常规内分泌时较高复发率。该研究思路如同KATHERINE研究、CREAT-X研究中对新辅助后non-pCR的高危复发人群采取强化辅助治疗。对于内分泌治疗，新辅助化疗pCR比例很低，无法通过新辅助治疗对患者的复发风险分层，所以本研究的高危风险筛选起到了至关重要的作用，是取得阳性结果的基础。

当然也可能存在其他的原因，比如本研究中Abemaciclib采用了连续用药的方式，其他研究中CDK4/6抑制剂则多采用使用两周停一周的间断给药方式，提示早期乳腺癌患者采用连续治疗可能更具优势。比如CDK4/6抑制剂之间的结构差异使之对不同的靶点的抑制强度不同，疗效不同，促使本研究得到突破。

《肿瘤瞭望》：MONARCH系列研究中，MONARCH 2研究已经得出了OS结果，该结果对晚期激素受体阳性乳腺癌患者意味着什么？

王永胜教授：对于晚期激素受体阳性乳腺癌患者，耐药、疾病进展是不得不面对的问题。MONARCH 2研究晚期激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者在氟维司群基础上，分别联合Abemaciclib或安慰剂，结果显示Abemaciclib可以显著延长患者生存，两组中位OS分别为46.7个月vs 37.3个月，安全性较为理想。因此，我们希望不断有新的药物加入到复发转移乳腺癌的内分泌治疗中，一方面延长患者生存，另一方面推迟化疗的介入改善患者生存质量，从而将乳腺癌转变为慢性病进行管理，给患者带来最大的生存获益。

《肿瘤瞭望》：在目前的临床研究结果中，Abemaciclib取得了较为理想的疗效，您认为Abemaciclib在激素受体阳性乳腺癌中未来的应用前景如何？

王永胜教授：MONARCH  E研究明确的将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗从复发转移的一线解救前移到辅助治疗，具有极大的临床意义。对于激素受体阳性、HER2阴性的高危复发的人群，尤其是符合MONARCH E高危定义的，可以采用Abemaciclib连续两年来抑制患者的早期复发高峰，对抗传统的内分泌治疗的耐药，进而改善患者的生存。

而在淋巴结1~3个且不伴有高危因素，或淋巴结阴性的患者中，部分人群存在原发或继发内分泌耐药，也具有较高的复发风险，但目前尚无明确的方式将此类人群筛选出来。POETIC研究给予了一定的启示，该研究在术前对患者实施两周的来曲唑或阿那曲唑的AI内分泌治疗，若Ki67降低，则预后较好；若Ki67不降或降低达不到要求，则复发风险较高。我们可以参照POETIC的研究设计，对两周AI内分泌治疗后Ki67降低表现不佳的患者，在传统的内分泌治疗的基础上，加用CDK4/6抑制剂Abemaciclib来改善结果，非常期待该试验的开展。

总体而言，MONARCH系列靓丽的研究结果，使 CDK4/6抑制剂不仅可用于晚期激素受体阳性乳腺癌的解救治疗，也能前移到早期乳腺癌的辅助内分泌治疗中。非常期待MONARCH E带来的方案和疗效能够被各大指南接受，从而改变临床实践，挽救更多的患者。也非常期待Abemaciclib在中国早日上市，尽快为我国患者的治疗带来更多希望。

专家简介

王永胜教授

二级教授  博士生导师

山东省肿瘤医院乳腺病中心主任

山东省抗癌协会靶向治疗分会 主委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主委

中国抗癌协会国际医疗交流分会 副主委

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委

中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组 副组长

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员

国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组 成员

GBCC国际指导专家委员会 成员