《肿瘤瞭望》：目前的临床研究及实践中是如何定义早期乳腺癌术后复发“高危人群”的？高危人群的术后复发风险有哪些特点？

陈德滇：目前，国内外指南多认为高危人群包括年龄≤35岁、≥4枚淋巴结受累、组织学分级为3级、Ki-67高等是早期乳腺癌术后复发的高危因素，需要辅助治疗。中国肿瘤临床学会明确指出，淋巴结阴性、肿瘤＜2cm、低增殖指数的绝经前患者复发风险比较低。另外，包括21基因、70基因在内的多基因表达谱检测也为患者复发危险分层提供了依据。HR+乳腺癌的高危患者，在术后2-3年和7年有两个复发高峰，因此第一个5年的强化治疗对后续肿瘤的控制有重要意义，同时延长内分泌治疗更有助于降低患者的复发风险，增加早期患者的治愈的机会。

陈德滇：这部分患者有TAM、 OFS+TAM和OFS+AI三种内分泌治疗策略，其中高危患者可以考虑强化和延长内分泌治疗。首先，通过对比TAM 5年和10年的临床试验发现，用药10年后可以改善患者生存，患者总死亡风险降低16%，不良反应并没有增加。因此，若TAM 5年治疗后仍未绝经，伴有高危复发风险则可延长至10年；若达到绝经状态，则可序贯5年AI。

SOFT研究对3000多名绝经期前早期乳腺癌患者进行分析发现，相对于TAM单药，OFS+AI复发风险降低了35%，8年DFS绝对获益为7%，特别是在接受过化疗的患者中，8年DFS绝对获益率为9%，无远处转移绝对获益率是4.5%，在＜35岁的年轻患者中也表现获益更明显，达到了13.1%。在SOFT&TEXT联合分析显示，OFS+AI相对于OFS+TAM有更好的5年DFS（91.1% VS 87.3%），绝对获益率为3.8%，年轻患者或者化疗后未闭经的患者均推荐OFS。

St.Gallen共识专家组投票认为联合OFS的条件为年龄≤35岁，辅助化疗后又恢复绝经前激素水平，组织学分级为3级，或＞4枚的腋窝淋巴结转移，多基因检测显示不良预后的高危患者。根据目前的研究结果，建议OFS的时间为5年，部分危险程度较低的患者，也可以考虑3年。

黄胜：我主要谈谈年轻患者群体，乳腺癌是年轻女性最常见的恶性肿瘤，也是年轻女性癌症相关死亡最常见的原因，2017年的Lancet Oncology的数据表明，乳腺癌是20~39岁女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其发病率占到所有恶性肿瘤的30.2%，死亡率将近25%。流行病学统计显示，美国人群中年轻乳腺癌患者仅占2.7%，但在亚洲人群却高达10-26%。年龄作为独立的预后因素，年轻患者预后相对较差，然而经过明确分子分型分层以后，仅Luminal B型乳腺癌中显示出了年龄对生存的影响，也有一些研究并未证实年龄与预后的相关性。

TAM仍然是当下绝经前HR+乳腺癌患者的经典治疗药物，年轻患者TAM延长至10年可以带来生存获益。SOFT研究已证实对存在高危因素的HR+的绝经前乳腺癌患者，OFS+TAM比单用TAM疗效更优。该研究中仅有240例患者小于35岁的患者，该人群TAM单药治疗的5年DFS是67.1%，加上OFS可以提高到75.9%，而AI+OFS可以达到83.2%。虽然疗效显著，但入组的年轻患者仅占11%，而且结论也非初始研究目标，回顾性的亚组分析显示OFS+AI并不一定是年轻乳腺癌患者的最佳内分泌治疗策略，所以显著尚不能认为所有的年轻乳腺癌患者都需要强化的内分泌辅助治疗。

陈德滇：若AI初始5年的高危患者可以考虑继续使用AI 3~5年，或序贯TAM 3~5年。若TAM治疗2~3年后达到绝经状态，序贯AI满5年的高危患者可继续使用AI 5年，也可在5年TAM后序贯5年AI，不同种类的AI都可以选择，耐药性及安全性是保障长期内分泌治疗疗效的关键。延长AI辅助治疗5年后的下一步用药策略尚缺乏足够的证据，临床实践中应综合考虑患者的复发风险，充分尊重患者的意愿，谨慎选择后续的内分泌治疗药物。

周绍强：对于TAM辅助治疗基础上延长AI治疗。MA.17R研究入组了约2000例既往接受过4-6年AI（TAM序贯AI或单纯AI）治疗的乳腺癌患者，分别序贯5年来曲唑和安慰剂，结果显示来曲唑组比安慰剂组5年复发风险下降了34%，对侧乳腺癌复发率降低了57%，亚组分析结果显示淋巴结阳性、既往使用过TAM或AI辅助治疗4-5年的患者的获益更大。该试验使来曲唑成为了全球首个证实延长AI治疗有效的研究。随后的NSABP B42研究在该领域进行了进一步探索，入组了近4000例早期乳腺癌患者，在内分泌治疗5年后继续使用5年来曲唑或安慰剂，虽然OS和DFS没有显著差异，但无乳癌间隔时间和远处复发风险是有所下降的。

对于5年AI辅助治疗后是否继续延长治疗，目前还缺乏一些足够的证据。大量临床研究结果表明AI疗程的延长和总生存获益无关，但和对侧乳腺癌复发风险的降低是显著相关的，同时骨相关毒性反应比较常见。DATA研究纳入了1912例的HR阳性的绝经后乳腺癌患者，在2-3年TAM治疗后，分别接受了3年或6年的AI治疗，结果显示延长AI治疗DFS无明显改善。IDEAL研究纳入1824例绝经后HR+的早期乳腺癌患者，其中5年TAM治疗占12.2% ，5年AI占28.8%，TAM序贯AI共5年占59%，入组后随机给予5年或2.5年的来曲唑治疗，结果显示延长AI患者OS、DFS无显著改善。因而，5年AI后继续延长缺乏有效证件。

郭瑢:在大型的临床研究SOFT&TEXT联合分析中随访了68个月，发现OFS+依西美坦相较于OFS+TAM，3/4度的不良反应率分别是30.6%、29.4%，无明显差异。最常见的3/4度不良事件为潮热、肌肉骨关节症状以及高血压。骨折、肌肉骨骼症状及性交不适在OFS+依西美坦组中更常见，而血栓栓塞事件、潮热及尿失禁在OFS+TAM组中常见。

针对骨丢失和骨质疏松，接受内分泌辅助治疗的患者应每年进行骨密度监测。若骨密度T值≤-2.0，需要每半年给予一次唑来膦酸治疗，同时补充钙剂和维生素D；若骨密度检查T值≥-2.0，且没有其他危险因素，可以仅补充钙剂和维生素D，如果有以下两种及以上危险因素的患者则需增加唑来膦酸治疗，包括：T值＜-1.5，年龄＞65岁，体重指数低，髋骨骨折的家族史，50岁以后的骨折病史，口服皮质类固醇激素＞16个月，吸烟史。晨僵和手腕部疼痛是最严重的肌肉骨关节症状，要对内分泌治疗引起的关节痛和关节炎进行鉴别，以便合理选择相应治疗。

治疗关节痛的非药物方法包括减轻体重、理疗或针灸；药物治疗可以选择非甾体类解热镇痛药或COX-2抑制剂，由于这些药物对胃肠道、心脏、肾脏存在潜在的不良反应，不宜长期使用。潮热是发生频率最高的不良事件，病因是体内雌激素水平改变影响下丘脑的体温调节中枢。临床试验发现针灸疗法可能控制症状，还有证据表明，随着治疗时间延长，不良反应会逐渐被机体所耐受。针对血脂异常和心血管事件，在内分泌治疗期间要定期检查心血管、血压、血脂水平，并对高风险患者在健康饮食的基础上其进行干预。

专家简介

陈德滇

专家简介

周绍强

云南省肿瘤医院乳腺外二科副主任医师

云南省乳腺癌专业委员会委员

云南省预防医学会乳腺癌专业委员会委员

云南省医师协会乳腺癌专业委员会常委

 

专家简介

黄胜

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郭瑢