背景：Ⅰ期临床试验显示，卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（GP方案）作为复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗已经显示出良好的初步抗肿瘤活性（W Fang et al; Lancet Oncol 2018）。在Ⅲ期试验中，我们比较了卡瑞利珠单抗对比安慰剂联合GP方案作为复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗的疗效和安全性。

 

方法：既往未经治疗的患者随机（1:1）接受卡瑞利珠单抗（200 mg，第1天）+GP方案（吉西他滨1000 mg/m2，第1、8天；顺铂80 mg/m2，第1天），或者安慰剂+GP方案，治疗至多6周期，随后卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。经主要终点为过独立审查委员会(IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DOR）、总生存期（OS）和耐受性。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT03707509。

 

结果：2018年11月至2019年11月，28个中心共263例患者被随机分为卡瑞利珠单抗+GP方案（134例，试验组）或安慰剂组（129例，对照组）。2020年12月31日数据截止时（成熟度67.7%），经IRC评估发生了178例PFS事件，中位随访时间15.6个月（范围1.3~25.5）。主要终点方面，经IRC评估的PFS在试验组和对照组分别为10.8个月（95%CI：8.5~13.6）和6.9个月（95%CI：5.9~7.9）（HR=0.51；95%CI：0.37~0.69；单侧P<0.0001）（图1）。次要终点方面：①研究者评估的PFS显示了类似的结果；②IRC评估的ORR在试验组和对照组分别为88.1%（95%CI：81.3~93.0）和80.6%（95%CI：72.7~87.1）（图2）；③中位DOR分别为9.9个月(95%CI：7.7~12.5）和5.7个月(95%CI：5.2~6.9）（HR=0.48；95%CI：0.34~0.68）（图2）；④DCR分别为96.3%(95%CI：91.5~98.8）和94.6%(95%CI：89.1~97.8）（图2）。18个月PFS率分别为34.8% (95%CI：25.7~44.1）和12.7%(95%CI：6.8~20.5）。⑤在试验组和对照组中观察到OS获益(中位数未达到 vs. 22.6个月；HR=0.67；95%CI：0.41~1.11）。⑥安全性方面，≥3级治疗相关不良事件(TRAEs）的发生率在试验组和对照组分别为93%和90%。最常见的≥3级TRAE为白细胞计数下降(66% vs. 70%）、中性粒细胞计数下降(64% vs. 65%）、血小板计数下降(40% vs 40%）和贫血(39% vs. 43%）。这些差异均无统计学意义。安全谱与预期一致，没有观察到新的信号。

 

图1. 主要终点：经IRC评估的PFS

（图片引自2021 ASCO年会）

 

图2. 肿瘤缓解情况

（图片引自2021 ASCO年会）

 

结论：在GP方案中加入卡瑞利珠单抗显著延长复发/转移性鼻咽癌一线治疗的PFS，且安全性可控。这些数据表明，卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗可能是复发/转移性鼻咽癌的标准治疗方案。

 

 

 

张力教授：目前，鼻咽咽特别是晚期鼻咽癌的治疗方法有限，主要的治疗手段还是以化学治疗为主。既往我们团队做了一个Ⅲ期随机对照研究发现，GP方案（吉西他滨+顺铂）可以作为晚期鼻咽癌的一线标准治疗方案，该研究成果于2016年发表在《柳叶刀》杂志的主刊上（The Lancet 2016; Vol 388(10054):1883-1892）。目前该治疗方案已被美国、西班牙、日本以及中国CSCO指南等国内、外多个指南采用。遗憾的是，虽然GP方案客观有效率较高，但总体来讲中位无进展生存期（PFS）比较短，只有7个月左右。怎样进一步改善晚期鼻咽癌的治疗效果是我们面临的一个非常重要的任务。

 

我们的Ⅰ期临床试验发现，GP方案联合卡瑞利珠单抗可使客观有效率达到90%。这个研究结果在2018年成功登上了《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol. 2018 Oct; Vol 19(10）:1338-1350.）。在此基础上，我们设计了这项前瞻性、随机对照、双盲临床试验——CAPTAIN-1ST研究，试验组应用卡瑞利珠单抗+GP方案，对照组应用安慰剂+GP方案；化疗4~6个疗程后，两组分别继续用卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。

 

从目前来看，研究结果相当令人鼓舞。对照组的PFS为6.9个月，与我们2018年在《柳叶刀·肿瘤》上发表的数据非常吻合（化疗组PFS为7个月）；卡瑞利珠单抗联合化疗组独立影像评价委员会评估的PFS为10.9个月，HR（hazard ratio）为0.51（P<0.0001），这意味着肿瘤进展风险下降了49%，这是一个非常令人鼓舞的结果。此外，对照组和试验组的客观缓解率、疾病控制率相差不是很大。该临床研究的生存期的成熟度只有22%，因此，生存期的数据我们还在等待。从初步研究结果来看，对照组的OS已经达到22个月，试验组的OS还未达到，初步的结果可以看到试验组的生存获益趋势还是很明显的。

 

安全性方面，两组患者在治疗相关毒性(TRAEs）、治疗相关严重不良反应(TRSAE）的发生率方面均无差别。毛细血管增生症和甲状腺功能低下这两项免疫相关不良反应除了在试验组更多被观察到以外，其他免疫相关不良反应没有差别。我们也没有看到任何新的不良反应的信号。

 

总体而言，该临床试验中，免疫治疗组患者的PFS显著提高而毒性增加不明显，因此这是非常有意义的临床试验。

 

张力教授：正如我在大会报告中提到的，我们在前期的系列研究中发现鼻咽癌有两个非常重要的免疫学特征：第一，鼻咽癌肿瘤高表达PD-L1。在我们之前的研究中显示鼻咽癌患者中PD-L1的表达能够达到90%（Med Oncol 2015；Vol 32(3):501-506）。我们另外一项研究也发现，鼻咽癌患者的高PD-L1的表达的原因是由于EB病毒诱导潜伏膜蛋白1（LMP1）和干扰素-γ途径合作上调了PD-L1的表达（Oncotarget 2014; Vol 5(23):12189-202），这些结果从机制上均提示我们阻断PD-1/PD-L1检查点可能是NPC患者有希望的治疗方法。第二，在流行区大部分鼻咽癌与EBV密切相关。在肿瘤生长过程中，不断释放EBV导致肿瘤周围有大量淋巴细胞浸润。从这个意义而言，鼻咽癌属于热肿瘤。这两个重要的免疫学特点提示我们PD-1抑制剂可能对鼻咽癌有比较好的疗效。因此，我们基于这两个免疫学特征开展了抗PD-1免疫治疗鼻咽癌的临床试验。

 

张力教授：一线卡瑞利珠单抗和化疗联合治疗晚期鼻咽癌在去年已被写入CSCO指南，只是推荐等级较低。今年随着我们CAPTAIN-1ST研究的结果公布，毫无疑问其推荐等级肯定会提高。目前卡瑞利珠单抗在我国已经完成Ⅲ期临床试验，并完成了临床研究的质量核查，已进入SFDA优选审评环节。相信在不远的将来，卡瑞利珠单抗联合化疗一定会成为鼻咽癌一线标准治疗。

 

张力教授：晚期鼻咽癌患者约占总体鼻咽癌的30%，还有70%为局部晚期鼻咽癌或早期鼻咽癌，免疫治疗对这一组人群是否效果更好？这是研究的热点。目前几项相关的临床试验正在如火如荼地进行。我们希望这些免疫治疗为早期或局部晚期鼻咽癌带来更好的治疗效果，也期待研究结果早日出现。

 

另外，并非100%的患者会从免疫治疗中获益，怎样找到优势人群非常重要，这也是我们关注的一个重点。我们团队希望在未来能够继续进行一些转化研究的工作，找到免疫治疗的优势获益人群。