前言：内分泌治疗是激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌（ABC）患者的主要治疗方法。Palbociclib（哌柏西利）、ribociclib（瑞博西利）和abemaciclib（阿贝西利）三个CDK4/6抑制剂与非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）联合治疗的相关研究[2-4]，将患者的中位无进展生存期（PFS）从14.5～16.0个月提高到25.3～28.2个月。因此，CDK4/6抑制剂联合NSAI已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准一线方案。

 

氟维司群和NSAI是目前最常用的内分泌治疗药物，已经被广泛被用于内分泌耐药、HR+/HER2-ABC患者的治疗中。3期FALCON研究比较了氟维司群和阿那曲唑在绝经后内分泌敏感、HR+/HER2-ABC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与阿那曲唑相比，氟维司群治疗得到了显著的PFS获益（分别为16.6 vs 13.8个月；HR：0.80）。

 

那么在内分泌敏感、HR+/HER2-的ABC女性中，CDK4/6抑制剂的最佳内分泌伴侣是谁呢？PARSIFAL研究评估了氟维司群+ palbociclib对比来曲唑+ palbociclib在HR+/HER2-ABC患者初始治疗的优越性。

 

 

PARSIFAL研究为国际多中心的、随机开放标签的临床试验，于2015年7月30日至2018年1月8日在7个国家47个中心研究招募了既往未接受过转移性治疗且符合内分泌敏感标准的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。并按1:1的比例接受哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗。分层因素为疾病表现类型（新发vs复发）和是否存在内脏受累（是vs否）。主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准（第1.1版）确定的无进展生存期。次要终点包括每个RECIST的客观缓解率，临床获益率，安全性和耐受性等。分析了2020年2月11日至5月15日的数据。

 

在2015年7月30日至2018年1月8日期间，486名女性（中位年龄63岁[范围：25-90岁]）被随机分配到氟维司群+哌柏西利组（n=243）或来曲唑+哌柏西利组（n=243）。截止到2020年1月31日，达到PFS事件的目标数量（n=256）。共有483例患者接受了至少1剂研究治疗；3例患者由于某些原因而没有开始研究治疗（图1）。

 

 

图1.试验报告统一标准图（CONSORT）

 

在最终分析截止时，72例（29.6%）接受氟维司群+哌柏西利治疗的患者和88例（36.2%）接受来曲唑+哌柏西利治疗的患者仍在继续接受治疗。治疗中断主要原因是由于疾病进展，每个研究组中有122名患者（50.2%）发生了这种情况。

 

主要研究结果：

 

最终分析发生在256次PFS事件之后（氟维司群+哌柏西利组为131次[53.9%]，来曲唑+哌柏西利组为125次[51.4%]）。中位随访时间为32个月（IQR为24.2～39.7个月），中位PFS在氟维司群+哌柏西利组为27.9个月（95% CI：24.2～33.1个月），而来曲唑+哌柏西利组为32.8个月（95% CI：25.8～35.9个月）（HR=1.13；95%CI：0.89～1.45；P=0.32），两组间无显著差异（图2）。

 

 

图2. 研究者评估ITT人群PFS的Kaplan-Meier曲线

 

 

在数据截止时，患者总生存数据尚不成熟，两组均有51例患者出现死亡（21.0%）。估计氟维司群+哌柏西利组3年OS率为79.4%（95% CI：73.1%～84.4%），来曲唑+哌柏西利组为77.1%（95% CI：70.2%～82.5%）（HR=1.00；95%CI：0.68～1.48；P=0.99）。

 

氟维司群+哌柏西利组243例患者中113例实现了客观缓解（ORR=46.5%；95% CI：40.1%～53.0%），来曲唑+哌柏西利组213例患者中有122例实现了客观缓解（ORR=50.2%；95% CI：43.7%～56.7%）。

 

氟维司群+哌柏西利组的中位缓解持续时间为34个月（95% CI：23.3个月-NE），来曲唑+哌柏西利组的中位缓解持续时间为30.2个月（95% CI：26.7个月-NE）。在意向治疗人群中，氟维司群+哌柏西利组243例患者中有172例获得了临床获益（70.8%；95% CI：64.6%～76.4%），来曲唑+哌柏西利组243例患者中168例获得了临床获益（69.1%；95% CI：62.9%～74.9%）。

 

氟维司群+哌柏西利组中位疾病进展期为28.9个月（95% CI：24.6～36.2个月），来曲唑+哌柏西利组中位疾病进展期为32.8个月（95% CI：26.0～38.6个月）（HR=1.09；95%CI：0.85～1.40；P=0.49）。氟维司群+哌柏西利组中位疾病缓解时间为5.3个月（95% CI：3.7～5.5个月），来曲唑+哌柏西利组中位疾病缓解时间为5.2个月（95% CI：2.9～5.5个月）（HR=0.9，95% CI：0.7～1.2）。

 

 

两组患者报告的最常见的任何级别的不良事件（AEs）是中性粒细胞减少、乏力、关节痛、贫血和腹泻。除中性粒细胞减少和白细胞减少外，大多数AEs为1或2级。几乎所有最常见的AEs都被认为可能与研究治疗有关。在两个治疗组中，中性粒细胞减少是最常见的3或4级AE。氟维司群+哌柏西利组241例中有159例（66.0%）中性粒细胞计数下降≥3级，来曲唑+哌柏西利组242例中有165例（68.2%）。氟维司群+哌柏西利组中仅有3例（1.2%）患者出现发热性中性粒细胞减少，来曲唑+哌柏西利组中有1例（0.4%）患者出现发热性中性粒细胞减少（表1）。

 

两治疗组3或4级毒性和严重AEs发生率相似（氟维司群+哌柏西利组 vs 来曲唑+哌柏西利组3或4级AEs分别为80.9%和78.5%，严重AEs分别为29.9%和21.1%）。未发现新的安全性信号。未报告治疗相关死亡。

 

 

表1 . 任一研究组中超过15%的患者发生任何级别的不良事件总结

 

 

PARSIFAL是唯一一个直接比较氟维司群或来曲唑联合CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗内分泌敏感、HR+/HER2-ABC患者疗效的随机临床试验。尽管氟维司群+哌柏西利具有显著的抗肿瘤活性，但在该患者群体中，氟维司群+哌柏西利和来曲唑+哌柏西利的PFS仍难分伯仲。

 

尽管在研究之间进行间接比较存在局限性，但PARSIFAL研究中对照组报告的中位PFS在数值上优于探索CDK4/6抑制剂与NSAI联合的4个关键3期试验的最新报告[2-4]。

 

在FALCON研究中，与阿那曲唑相比，氟维司群在一些亚组中有更好的治疗效果，特别是在非内脏疾病患者中。然而，PARSIFAL研究显示，在所有预先设定的分层因子中，氟维司群+哌柏西利和来曲唑+哌柏西利之间没有差异，可能是因为哌柏西利的加入抵消了在没有CDK4/6抑制的情况下氟维司群相对于来曲唑的优势。但总体来看，两组患者的不良反应相似。

 

HR+/HER2-ABC全身治疗的最佳策略仍有争议。CDK4/6 抑制剂在内分泌耐药人群中获得的OS获益已在内分泌敏感患者中得到部分证实。3个关键研究[2-4]具有较长随访时间和成熟数据的一线方案的OS分析备受期待。然而，中位PFS的显著改善与较高的客观缓解率相关，且对生活质量没有负面影响，这使得CDK4/6抑制剂和NSAI方案成为内分泌敏感HR+/HER2-ABC首选策略之一。

 

参考文献：

 

[1] Llombart-Cussac， Antonio et al. “Fulvestrant-Palbociclib vs Letrozole-Palbociclib as Initial Therapy for Endocrine-Sensitive， Hormone Receptor-Positive， ERBB2-Negative Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial.” JAMA oncology， 10.1001/jamaoncol.2021.4301. 7 Oct. 2021， doi:10.1001/jamaoncol.2021.4301

 

[2] 2. Hortobagyi GN， Stemmer SM， Burris HA， et al. Updated results from MONALEESA-2， a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive， HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7):1541-1547. doi:10.1093/annonc/mdy155 

 

[3] Rugo HS， Finn RS， Diéras V， et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019; 174(3):719-729. doi:10.1007/s10549-018-05125-4 

 

[4] Johnston S， Martin M， Di Leo A， et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. doi:10.1038/s41523-018-0097-z