近年来，乳腺癌的治疗更加趋于精准化，乳腺癌新的治疗药物也层出不穷，使得早期乳腺癌的预后逐渐提升，但同时我们也发现，这些靶向治疗、精准治疗多是针对HER2+和三阴性乳腺癌且预后提升明显，而HR+乳腺癌作为曾经预后最好的分型目前已不再具有明显优势。
编者按：近年来，乳腺癌的治疗更加趋于精准化，乳腺癌新的治疗药物也层出不穷，使得早期乳腺癌的预后逐渐提升，但同时我们也发现，这些靶向治疗、精准治疗多是针对HER2+和三阴性乳腺癌且预后提升明显，而HR+乳腺癌作为曾经预后最好的分型目前已不再具有明显优势。对此，肿瘤瞭望就当前HR+早期乳腺癌患者的治疗现状及面临的挑战采访了山东省肿瘤医院王永胜教授。
肿瘤瞭望：世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布的《2020全球癌症报告》中，2020年全球乳腺癌新发病例数226万，超越肺癌成为全球第一高发癌症。我国年轻乳腺癌患者比例较高，HR+患者内分泌治疗始终是我们关注的问题，首先请王主任谈一下，您认为目前早期乳腺癌治疗的目标是什么？目前不同分子分型乳腺癌早期治愈现状有什么变化？
王永胜教授：当前，女性乳腺癌已成为全球第一高发肿瘤，中国每年新发患者数约41万。在早期发现、有效治疗的情况下，早期乳腺癌是可治愈的，长期无病生存应是早期患者所追求的治疗目标。
既往认为乳腺癌各亚型中HR+早期乳腺癌患者的预后最好，但随着HER2+乳腺癌抗HER2靶向治疗的加入，以及三阴性乳腺癌辅助强化治疗的不断升级，这两种分型乳腺癌患者的预后均得到显著改善，HR+早期乳腺癌与其他分型乳腺癌的预后差异逐渐缩小。
HR+早期乳腺癌患者的预后优势已不再明显，且远处复发风险不容忽视，提示临床应加强对这部分患者的重视。鉴于HR+乳腺癌存在异质性，目前各大指南均建议根据肿瘤病理学特征和（或）多基因检测结果预测预后，指导化疗方案升阶梯或降阶梯；一些具有高危临床病理特征的患者，可以给予强化、延长的内分泌治疗，以提升长期获益。
肿瘤瞭望：在强化辅助治疗中，对于年轻、未绝经的HR+乳腺癌患者，您认为哪些患者需要接受OFS（卵巢功能抑制）进行升阶治疗，以及如何选择OFS使用的时机并控制不良反应提升患者依从性？
王永胜教授：SOFT研究亚组分析结果提示，TAM加用OFS可提升需接受化疗且化疗后仍未闭经患者的获益。SOFT和TEXT研究8年随访结果进一步明确了绝经前中、高危患者在AI基础上加用OFS相比TAM加用OFS及TAM单药可显著提升患者8年DFS率。HOBOE研究结果进一步证实了SOFT和TEXT研究的分析结果。基于这一进展，《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）》将中高危患者纳入治疗推荐，同时明确推荐OFS联合AI进行5年治疗。
研究者基于SOFT和TEXT研究结果进行了STEPP分析（即根据患者7个临床病理学特征建模、综合分析复发风险），结果显示，STEPP分析分数较高的患者使用AI+OFS相比TAM+OFS或TAM单药的8年无远处转移复发率绝对获益为10%～15%，高于总体人群的平均获益。基于以上循证医学证据，并结合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》推荐OFS用于高复发风险的患者，综合考量患者年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等因素，亦可采用STEPP评分评估，具体可参见《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）》。对于年轻（<35岁）的乳腺癌患者，更推荐OFS加芳香化酶抑制剂。
由于OFS的获益近几年才得到验证，临床医师治疗理念尚未改变，OFS临床使用率多在40%以下，这可能也是导致HR+早期乳腺癌患者预后尚不理想的原因之一。而在提升OFS使用率的同时，临床医师也需重视OFS方案相关不良反应对部分患者的依从性及其最终生存获益的影响。医患双方应在治疗前充分沟通，做到合理把握OFS适应证、个体化选择OFS方案、积极介入不良反应控制，从而提高患者治疗依从性，以免影响患者获益。
肿瘤瞭望：请您介绍一下，目前多基因检测工具在化疗降阶中对于治疗决策的辅助作用？
王永胜教授：随着多基因测序分析技术的发展，使用多基因分析结果辅助化疗决策、针对高复发风险的人群精准诊疗是目前国际上的主要趋势。
多个国际指南推荐多基因检测工具如MammaPrint?、Oncotype DX?、EndoPredict?等用于HR+、淋巴结阴性或1～3个淋巴结阳性早期乳腺癌患者，作为辅助化疗治疗决策的重要依据。2019年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）明确推荐＞50岁且Oncotype DX?复发评分＜26，或≤50岁且Oncotype DX?复发评分＜16的患者无需化疗。
2021年NCCN指南第2次更新对绝经前患者HR+患者的治疗有了更明确的推荐，Oncotype DX?复发评分16～25的肿瘤＞0.5 cm且淋巴结阴性患者可以考虑接受内分泌辅助治疗联合OFS替代化疗。2021年St. gallen共识也更新了根据多基因检测的结果来决策使用化疗或OFS， <40岁或中高级基因组评分（如复发得分 16～25分）患者考虑OFS联合AI/TAM。
肿瘤瞭望：目前对于优化HR+早期乳腺癌新辅助内分泌治疗的探索方向是什么？
王永胜教授：目前在HR+早期乳腺癌患者的治疗中，我国术前内分泌治疗的应用相对有限，2021年ASCO新辅助治疗指南已认可新辅助内分泌治疗对局部治疗降阶梯的积极作用。此外，越来越多的证据显示术前治疗中相关指标如Ki-67增殖指数、PEPI或mPEPI或可在后续治疗决策中发挥重要作用。这些指标是否可帮助决策豁免化疗或选择更适用于CDK4/6i的高危人群等问题均值得进一步探索。
同时，2021年的St. Gallen国际乳腺癌会议参会专家也达成了长程新辅助内分泌治疗敏感性指导后续全身治疗降阶梯的共识。目前应倡导并开展适应性新辅助内分泌治疗研究设计为早期发现内分泌治疗的敏感信息并逆转传统内分泌及CDK4/6i耐药提供临床指导。
肿瘤瞭望：您认为目前HR+早期乳腺癌面临的挑战是什么以及治疗研究的热点方向有哪些？
王永胜教授：对中国HR+早期乳腺癌患者来说，提升对强化治疗的认识、更精准地评估患者预后和长期获益尤为重要。目前多基因预测工具、联合使用OFS等均已被证实可以辅助升降阶、实现精准个体化治疗，并逐渐成为国际主流趋势。CDK4/6抑制剂用于HR+早期乳腺癌的辅助治疗也为患者带来了一缕曙光，然而几项研究的不一致性也值得我们思考。应当支持转化研究，筛选传统内分泌耐药的患者以实现精准治疗。期待未来更多研究探索CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌患者中的应用。
此外，因内分泌耐药导致的复发也是HR+乳腺癌治疗中的重要挑战，25%～30%接受治疗的HR+乳腺癌可发生原发性或继发性耐药，这些复发耐药患者的治疗选择也有待更多研究。期待未来有更多的预后预测方式和治疗方案可帮助HR+早期乳腺癌患者实现精准化个体治疗，最终达到长期治愈的目的。
专家简介
王永胜教授
二级教授、博士生导师
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
山东省抗癌协会靶向治疗分会主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组副组长
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
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