编者按：KN046和KN026分别为针对PD-1/L1和CTLA-4、针对不同HER2表位的特异性双抗疗法。去年SABCS大会上刘洁琼教授团队报道一项II期研究显示，KN046＋KN026两种双抗联合疗法用于HER2治疗失败的患者可获得50.0%的ORR。在2022年SABCS大会上，该团队进一步探索分析了抗HER2治疗耐药患者的免疫细胞特征，可为此类患者的精准治疗提供潜在生物标志物。

 

 

■研究题目：Single-cell Analysis of KN026 in Combination with KN046 in Treating Patients with Advanced HER2-positive Breast Cancer

■海报编号：P5-02-34

■公布时间：Thursday December 8，2022

研究背景：KN046是一种特异性双抗，可同时阻断PD-L1与PD-1/CD80以及CTLA-4与CD80/CD86的相互作用；KN026也是一种特异性双抗，可与两种不同的HER2表位结合，结合位点与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结构域相同。我们正在进行的多中心II期试验（NCT04521179）发现，在入组的既往接受过至少一种抗HER2靶向联合化疗或T-DM1治疗的转移性HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）患者中，KN026联合KN046这种去化疗疗法的客观反应率（ORR）约为50.0%（SABCS 2021海报P5-16-04）。为了探索该方案的内在机制，我们收集了患者接受治疗前后的肿瘤标本进行单细胞测序分析，以深入阐述肿瘤免疫微环境及其与治疗反应的相关性。

 

研究方法：我们收集了参加临床研究NCT04521179患者治疗前后的肿瘤标本进行单细胞测序和TCR测序分析。此外，为了揭示抗HER2治疗耐药患者的免疫细胞特征，我们将本研究数据与既往报道的未治疗的HER2+BC的单细胞分析进行了比较。

 

图1.研究设计

 

研究结果：我们在入组的17名患者中获得30份组织标本，其中17份为治疗前，13份为治疗后。经过细胞质量过滤，共计获得375338个细胞的单细胞转录组数据。结果发现，在不同临床疗效的患者中，治疗前后的肿瘤浸润免疫细胞大群没有明显差异。

 

图2.不同疗效患者的免疫细胞治疗前后变化

 

进一步对亚群进行深入分析，结果发现，与未接受治疗的HER2+BC相比，本研究入组的HER2靶向治疗耐药患者在其基线肿瘤组织中存在一群CD4-low、CD8-low的新的T细胞亚群。

 

图3.未接受过治疗的HER2+BC的患者和本研究中患者的T细胞分布情况

 

此外，我们分析了12个可用的配对样本，发现TCR扩增与临床疗效并无关联。

 

图4.不同临床疗效患者的TCR分布情况

 

为了寻找疗效相关生物标志物，我们发现，基线CD8⁺T/Naïve T>1的患者更倾向于从该方案中获益。AUC=0.9662。

 

图5.CD8⁺T/Naïve T比率与临床疗效ORR之间的相关性

 

研究结论：本研究发现了一个可能与HER2靶向治疗耐药有关的CD4-low、CD8-low的T细胞亚群，TCR的扩增与KN026联合KN046方案临床疗效无显著相关性。肿瘤中的基线CD8⁺T/Naïve T比率是有效预测临床疗效ORR的指标。

 

 

2020年全球新发乳腺癌首次超越肺癌成为第一大癌症。HER2靶向治疗联合化疗改善了转移性HER2阳性乳腺癌患者的生存。然而，抗HER2联合化疗后进展的患者，特别是包含小分子TKI或ADC类药物多线治疗失败后的患者可选择的治疗方案仍然有限。我们的一项正在进行的单臂多中心Ⅱ期临床试验评估了KN046与KN026联合治疗既往抗HER2联合化疗或T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者的有效性及安全性。我们发现KN046联合KN026的无化疗方案在至少接受过一种HER2靶向联合治疗的转移性HER2阳性乳腺癌女性患者中，截止目前获得了约50%的ORR，为晚期HER2阳性乳腺癌患者带来新的治疗选择和希望。

 

然而仍然有半数的患者不能从该方案中获益，为了筛选出适合本治疗方案的患者，以实现临床治疗的个体化、精细化目标，同时探索该方案临床效应的具体机制，我们对入组患者治疗前后的组织进行单细胞测序分析，研究还发现Th17和Th1-like细胞与疗效相关，目前正在探索Th1-like是否会分泌CXCL13募集B细胞，以及其中的具体通路。期待未来的深度分析结果可以筛选出合适的临床标志物，以及阐述该治疗方案的具体机制。