编者按：BMI影响乳腺癌的风险和预后。8月9日，发表于Journal of Clinical Oncology（JCO）杂志的对PALLAS试验进行的预先计划分析探索了BMI对哌柏西利治疗的副作用、治疗依从性和对疗效的影响。BMI是否能影响哌柏西利辅助治疗的副作用、治疗依从性和疗效？发表于的JCO研究分析或将为我们带来答案。

 

对于激素受体阳性（HR+）早期乳腺癌患者患者来说，推荐使用选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（联用或不联用促性腺激素释放激素激动剂）进行5～10年的辅助内分泌治疗。虽然HR+乳腺癌总体预后良好，但20岁及以上的患者有20%～30%可能在诊断后复发。该病的自然病程受肿瘤因素（如分级、增殖和淋巴结受累）和宿主因素（如年龄和肥胖）的影响。这两个风险类别都指导治疗决策，包括选择强化或非强化治疗方案。

 

高危HR+乳腺癌的持续复发风险促使我们探索治疗升级和纳入通路靶向组合。CDK4/6抑制剂（CDK4/6is）的出现显著改善了HR+转移性乳腺癌的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在此基础上，Ⅲ期PALLAS试验探索了在标准内分泌（ET）辅助治疗的基础上加用2年CDK4/6i哌柏西利可否改善Ⅱ～Ⅲ期HR+/HER2-浸润性早期乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期（iDFS）。然而，包括低危和高危患者的PALLAS试验结果并未显示加用哌柏西利后临床结局有总体上的改善。

 

在西方国家，约2/3的绝经后乳腺癌患者和1/3的绝经前乳腺癌患者在诊断时为超重或肥胖。在绝经后女性中，肥胖促进多种疾病（如糖尿病或冠心病）的发生，与乳腺癌风险增加相关。此外，有证据提示患者的BMI直接影响乳腺癌结局，复发风险随着BMI的升高而增加。脂肪组织具有内分泌功能，最显著的是将雄激素芳香化为雌激素，并分泌各种脂肪细胞因子。雌激素和瘦素水平的增加，以及胰岛素和胰岛素样生长因子等生长因子的增加，直接影响癌细胞，并可导致肿瘤的增殖和生长。因此，肥胖对乳腺癌结局的负面影响可能是由于脂肪细胞因子分泌、雌激素水平、胰岛素抵抗和炎症的改变。BMI升高患者结局较差的另一种解释可能是治疗效果降低。

 

从长远来看，任何全身治疗都可能增加超重和肥胖患者的分布容量，导致包括CDK4/6is在内的治疗药物的血浆浓度降低。因此，细胞毒性化疗通常根据身高和体重给药，并考虑到分布体积。因此，研究者假设在PALLAS试验中，超重和肥胖患者较高的分布体积可能会减少哌柏西利的药效学影响，从而减少副作用，并可能导致较差的远期结局。这项对PALLAS试验的预先计划分析报告了BMI对ET联用或不联用哌柏西利引起的副作用的影响，重点关注中性粒细胞减少作为生物利用度和疗效的替代参数。

 

 

PALLAS试验将早期Ⅱ～Ⅲ期HR+/HER2-乳腺癌患者随机分组，分别接受至少5年的ET联合或不联合每日1次、每次125 mg哌柏西利（用药3周，停药1周）治疗2年。本试验在全球21个国家招募了患者，患者可在诊断后12个月内和开始ET后6个月内被纳入研究。Ⅱa期患者的数量上限为1000例，试验的主要终点是iDFS，定义为从随机分组至发生浸润性局部、区域或远处复发、第二原发癌或死亡的时间。

 

纳入PALLAS试验的患者根据基线参数分为低体重（BMI＜18.5 kg/m²）、正常体重（BMI 18.5～24.9 kg/m²）、超重（BMI 25～29.9 kg/m²）和肥胖（≥30 kg/m²）。利用卡方检验评估了基线和不良事件的差异。此外，采用单变量和多变量logistic回归模型评估BMI（持续）和中性粒细胞减少率的相关性。利用单变量和多变量Fine和Gray竞争风险模型分析了至哌柏西利减量和早期停药的时间。因iDFS事件或第二次期中分析后指导委员会的决定（即建议仍在接受哌柏西利治疗的患者停用哌柏西利，继续单独接受ET治疗）而停药被视为竞争性事件。未分层多变量模型中包括的其他协变量有年龄、人种、族群、地理区域、N分期、T分期、分级、孕激素受体、既往化疗情况、基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态和初始内分泌治疗类型（芳香化酶抑制剂vs.他莫昔芬）。哌柏西利的相对剂量强度计算方法是服用天数与剂量相乘，然后除以计划的26个周期（2年治疗）的全部预期剂量。采用未分层的单变量Cox模型和Kaplan-Meier曲线研究BMI与iDFS时间之间的关系。

 

 

在纳入PALLAS意向性治疗集的5761例患者中，63例患者因身高、体重或这两者的信息缺失而被排除，剩下5698例患者纳入本分析。中位BMI为26.7 kg/m2，基线时68例（1.2%）患者体重过低，2082例（36.5%）体重正常，1818例（31.9%）超重，1730例（30.4%）肥胖。体重过轻的患者由于人数较少而被排除在进一步的分析中（图1）。50岁以上的患者超重（33.4%）或肥胖（35.5%）的比例显著高于50岁及以下的患者（分别为30.1%和24.2%；P＜0.001）。与之相一致的是，他莫昔芬单药（41.3%）、他莫昔芬联合芳香化酶抑制剂（40.3%）和LHRH激动剂（47.6%）治疗的正常体重患者比例均高于超重（32.8%、32.0%和27.8%）和肥胖（24.7%、25.8%和22.6%）患者。肥胖在北美患者（36.4%）中显著高于欧洲患者（24.5%；P＜0.001），超重患者的百分比无差异（32.1%vs.32.3%）。

 

图1.配偶关系图

 

在肿瘤分期、分级或淋巴结受累等经典预后因素方面，正常体重、超重或肥胖患者之间无显著差异（表1）。分别观察＞50岁和≤50岁患者时，3种BMI类别之间的典型预后参数也无差异。虽然不同BMI分组的肿瘤分期无明显差异，但保乳手术率在肥胖（42.1%）、超重（38.6%）和正常体重（34.2%）患者之间存在显著差异。与正常体重患者（84.2%）相比，超重（82.5%）和肥胖患者（80.5%）有较少使用化疗的趋势，这可能也是由于BMI较高的患者年龄较大。

 

表1.根据BMI分类的基线特征

 

 

在哌柏西利组中，与正常体重患者相比，超重或肥胖患者的血液学副作用发生率和严重程度均较低。超重和肥胖患者总体（85.7%/74.7%）、3级（62.0%/43.9%）和4级（3.6%/2.0%）中性粒细胞减少发生率显著低于正常体重患者（分别为88.5%、64.1%和7.0%；P＜0.001）。BMI和中性粒细胞减少症之间存在单调的负相关关系。较高的BMI与中性粒细胞减少症的显著减少相关，在未校正的模型中也是如此（1单位变化的优势比[OR]为0.93；95%CI：0.91～0.94），以及针对基线时的年龄、人种、地区、化疗用药和ECOG进行校正的模型（单位变化的OR为0.93；95%CI：0.92～0.95）。此外，超重和肥胖患者的总血小板减少率（21.4%/19.0%）显著低于正常体重患者（24.0%；P=0.0318）。然而，在整个研究人群中，除了与CDK4/6i通常相关的副作用之外，包括关节痛、恶心、腹泻或咳嗽在内的其他副作用在超重或肥胖患者中比正常体重患者更常见。

 

表2.根据BMI进行哌柏西利和抗激素治疗患者的副作用分析

 

 

超重、肥胖和正常体重患者之间中性粒细胞减少的频率和严重程度的显著差异导致了这些患者在哌柏西利减量、提前停药和相对剂量强度方面的统计学显著差异。在治疗6个月内，52.3%的正常体重患者将哌柏西利剂量减至每日1次100 mg，而43.4%的超重患者和28.9%的肥胖患者将哌柏西利剂量减至每日1次100 mg。与超重（27.1%）和肥胖（20%）患者相比，正常体重患者（35.5%）因不良事件提前永久停用哌柏西利的比例较高。随着时间的推移，BMI越高，停药率越低（变化10个单位时的校正HR 0.75；95%CI：0.67～0.83）。这一发现是由中性粒细胞减少症的发生率驱动，中性粒细胞减少症是导致21.1%的正常体重患者、14.0%的超重患者和仅5.9%的肥胖患者提前停药的唯一不良事件。总体而言，正常体重患者的哌柏西利早期停药累积发生率最高（48.3%；95%CI：45.2～51.4），其次是超重（37.8%；95%CI：34.7～41.0）和肥胖患者（34.7%；95%CI：31.6～37.9；图2）。包括几个基线因素的多变量模型证实，BMI是早期停药的独立预测因素（图3）。正常体重患者哌柏西利减量和早期停药的频率较高导致平均相对剂量强度较低（53.7%），而超重和肥胖患者分别为60.6%和66.1%。

 

图2.哌柏西利早期停药的累积发生率

 

图3.早期停药因素的多变量分析

 

 

研究者初步探索了BMI对哌柏西利疗效的影响，尽管中位随访时间相对较短，仅为31个月，并且仅发生了508起主要终点事件（不包括体重过轻的患者）。但根据BMI对首次iDFS事件类型进行细分。在此时间点，在肥胖和正常体重患者之间未观察到主要终点（iDFS）有统计学显著差异（HR 1.00；95%CI：0.74～1.37）以及超重和正常体重患者（HR 1.17；95%CI：0.87～1.58）也未发现。此外，在正常体重的患者中，ET联合哌柏西利治疗与仅ET治疗相比，iDFS无显著统计学差异（HR 0.84；95%CI：0.63～1.12）、超重（HR 1.10；95%CI：0.82～1.49）或肥胖患者也如此（HR 0.95；95%CI：0.69～1.30；图4）。

 

图4.（A-C）根据BMI分类，palbociclib+ET和仅ET在患者中的iDFS疗效比较。单变量、非分层Cox模型估计HR：（A）正常体重患者，（B）超重患者，（C）肥胖患者

 

 

研究者在大型多中心试验中评估了BMI对早期HR+乳腺癌患者使用CDK4/6i哌柏西利和ET治疗的副作用和对结局的影响。研究结果证明，超重和肥胖患者的中性粒细胞减少和血小板减少发生率显著降低，这与哌柏西利早期停药的发生率显著降低相关。本研究的早期结果显示，在三类患者中，BMI对疾病结局无影响。

 

肥胖是影响多种疾病发病风险和病程的重要健康问题，且在全球范围内呈上升趋势。肥胖是仅次于吸烟的第二大可预防癌症原因，占女性所有癌症病例的5.4%，在某些癌症中高达35%。在PALLAS人群中，基线时近2/3的患者超重或肥胖，强调了肥胖与这一恶性肿瘤的相关性。这些数据与其他数据一致，表明2/3的绝经后乳腺癌患者超重或肥胖。与文献相比，PALLAS试验中绝经前乳腺癌患者中较高的肥胖患病率可能是由于这肥胖的患病率普遍增加。在PALLAS研究中，与欧洲患者相比，肥胖在北美患者中也更为常见，这可能归因于不适当的饮食、低体力活动和前者的一般过量摄入。绝经后超重和肥胖患者患乳腺癌的风险增加，预后较差这可能是由于血清激素和脂肪细胞因子水平的变化，肿瘤危险因素（如分级、增殖或淋巴结受累）的改变，或临床诊断的延迟。

 

在超过5500名PALLAS患者中，肥胖与肿瘤危险因素没有关联。既往已经证明正常体重和肥胖患者在分期和肿瘤生物学方面存在差异^[1]，与研究分析结果相比，这些不同的发现可能可以通过将我们的患者人群限制在HR+和Ⅱ/Ⅲ期患者来解释。此外，BMI不能区分瘦体重和脂肪量，因此不能准确定义肥胖。同时，肥胖的典型代谢变化可导致正常体重患者的乳腺癌风险增加，超重和肥胖患者多为绝经后患者，年龄较大，可能影响乳腺癌激素受体表达或分级等特征。因此，研究者分别评估了≤50岁和≥50岁的患者组。但未观察到在BMI方面，肿瘤分级、肿瘤大小或淋巴结受累有差异。由于未捕获Ki67，无法评估肥胖对增殖的影响。然而，在这个数据集中，肥胖似乎并不通过改变肿瘤衍生的危险因素或肿瘤分期来影响预后。

 

在此次分析中，超重和肥胖患者发生中性粒细胞减少的频率和严重程度均低于正常体重患者。这使得超重和肥胖患者的哌柏西利提前停药率显著较低，且与其他基线因素无关。对于超重/肥胖的PALLAS患者，较低的早期停药率可能由于较高的哌柏西利累积剂量而增加疗效。然而，对PALLAS试验的分析表明，早期停药对临床结局无影响^[2]。需要指出的是，其他因素（如内科合并症或合并用药）可能会影响BMI与哌柏西利副作用严重程度和频率之间的关系。有关合并用药对哌柏西利活性影响的进一步分析正在进行中。

 

对PALLAS试验的早期分析表明，在超重、肥胖或正常体重的患者中，ET联合哌柏西利与仅ET治疗的结局无显著差异。然而，关于不同BMI类别的HR+乳腺癌患者结局的Kaplan-Meier曲线通常在诊断2～3年后开始分离，因此，研究者计划对BMI对哌柏西利疗效的影响进行长期随访分析，但仍需等待。值得注意的是，PALLAS患者的结局可能也受所用辅助ET类型的影响。因此，对这一问题将进行长期的随访分析。

 

研究分析还表明，在超重和肥胖患者中，非血液学副作用（如关节痛、恶心、腹泻或咳嗽）的发生率和严重程度增加。然而，这一关系也适用于单独接受ET治疗的患者，并且很可能不是由哌柏西利导致。因此，并发症可能是正常体重和超重/肥胖患者不良反应差异的一个原因。

 

这项分析表明，与正常体重患者相比，超重/肥胖患者的3～4级中性粒细胞减少发生率较低，因此早期停用哌柏西利的患者较少。这些发现提示，较高的BMI可降低哌柏西利的药效学影响。这一观察结果可能对转移性和早期乳腺癌的剂量优化具有临床意义。研究者将对PALLAS试验中接受治疗的患者进行预先计划的、随访时间更长的第二次分析，同时考虑BMI，以评估哌柏西利的疗效。

 

参考文献：

 

1、Neuhouser ML，Aragaki AK，Prentice RL，et al:Overweight，obesity，and postmenopausal invasive breast cancer risk:A secondary analysis of the women’s health initiative randomized clinical trials.JAMA Oncol 1:611-621，2015

 

2、Mayer EL，Fesl C，Hlauschek D，et al:Treatment exposure and discontinuation in the PALbociclib CoLlaborative adjuvant study of palbociclib with adjuvant endocrine therapy for hormone receptorpositive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer(PALLAS/AFT-05/ABCSG-42/BIG-14-03).J Clin Oncol 40:449-458，2022

 

3、Pfeiler，Georg et al.“Impact of BMI in Patients With Early Hormone Receptor-Positive Breast Cancer Receiving Endocrine Therapy With or Without Palbociclib in the PALLAS Trial.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology，JCO2300126.9 Aug.2023，doi:10.1200/JCO.23.00126