编者按：圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）是世界上规模最大，最具影响力的国际性会议。第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。重庆医科大学附属第一医院甘露教授团队一项HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的Meta分析入选此次大会poster（海报编号：P02-01-04），本文特进行介绍。

 

研究题目：靶向治疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效及安全性：网状Meta分析

Efficacy and safety of targeted therapy in neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer:a network meta-analysis

 

 

研究背景：乳腺癌是全球妇女面临的一个巨大威胁，其中人表皮生长因子受体-2过表达或基因扩增（HER2+）乳腺癌患者约占所有乳腺癌患者的25-30%^[1]。针对可手术的HER2阳性乳腺癌患者，恰当的术前新辅助治疗对降低其复发转移风险及改善预后尤为重要。不同抗HER2靶向治疗药物在此类型乳腺癌新辅助治疗阶段得以应用，但目前并无直接证据比较抗HER2大小分子新辅助治疗方案对此亚型乳腺癌疗效差异。因此，我们进行了一项初步的网状Meta分析探索抗HER2大分子单抗与小分子TKIs在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的疗效及安全性差异。

 

研究方法：我们全面和系统地检索了the Cochrane Central Register of Controlled Trials、PubMed、Embase、Web of Science、万方等电子数据库，截止时间为2022年12月，21篇研究被纳入，共涉及6714名HER2阳性乳腺癌患者。在Stata 17.0中使用传统的频率统计学方法对各新辅助治疗方案的疗效及安全性进行网状Meta分析，用比值比（OR）来衡量汇总效应的大小，采用累计概率排名曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）分析结局指标中干预措施的优劣排序，认为95%置信区间（CIs）不包含1和P＜0.05具有统计学意义。

 

研究结果：结果显示，抗HER2双靶联合化疗疗效显著优于单靶联合化疗（OR=0.45，95%CI：0.39～0.51）。（表1a右上）

 

表1 a.抗HER2双靶联合化疗疗效优于单靶联合化疗；帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗与小分子TKI协同曲妥珠单抗联合化疗相比疗效无显著差异。

 

表1 b.亚组分析不同新辅助治疗方案疗效比较结果

 

在双靶治疗方案汇总比较中，无论是在总体人群或是激素受体亚组人群中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗与小分子TKI协同曲妥珠单抗联合化疗相比疗效无显著差异（OR=1.16，95%CI：0.90～1.50）。（表1a左下、表1b）

 

表2.吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗vs帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗疗效优势无统计学意义

 

吡咯替尼+曲妥珠单抗联合化疗方案的疗效优于帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗的疗效（OR=1.19，95%CI=0.85-1.67），但95%置信区间包含1，差异无统计学意义。（表2）

 

就安全性而言，TKI+曲妥珠单抗联合化疗方案≥3级腹泻、中性粒细胞下降、恶心呕吐的发生风险均为居于首位，SUCRA分别为98.6%、76.8%、70.3%。在心脏毒性方面，双靶联合化疗方案诱发心脏事件的风险最高，SUCRA值为74.8%。（图1）

 

图1.不同新辅助治疗方案不良反应分析结果

 

研究结论：对于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌新辅助治疗方案的选择，以曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗行抗HER2双靶治疗联合化疗的治疗方案目前仍为优选策略。与其他TKI药物或帕妥珠单抗相比，吡咯替尼联合曲妥珠的双靶方案有更好的疗效趋势，但仍需更多数据来验证。

 

 

 

HER2阳性乳腺癌患者而言，恰当的新辅助抗HER2靶向治疗是改善患者预后的重要一环。新辅助治疗后达到pCR的患者的生存预后结局更好^[2]。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合是双重抗HER2治疗的基石，除了大分子单抗以外，研究显示在曲妥珠单抗基础上增加小分子TKIs可以显著提高pCR率^[3]，但由于各个研究中治疗方案的差异性，目前暂缺乏直接证据证明抗HER2大小分子对此类型乳腺癌新辅助治疗的差异。我们进行了一项初步的网状Meta分析探索大分子单抗与小分子TKIs在HER2阳性乳腺癌患者新辅助靶向治疗中的疗效及安全性差异。

 

瑞士《免疫学前沿》在线发表的一项研究报告对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗和术后辅助治疗最佳方案的生存结局进行了网状荟萃分析，总体分析表明，化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗可能是提高HER2阳性早期乳腺癌生存率的最佳新辅助和辅助治疗方案^[3]。但这项研究未纳入吡咯替尼的数据进行分析，我们的研究纳入了截止2022年12月发表的符合条件的吡咯替尼的数据，利用网状Meta分析的方法探索抗HER2双靶大分子单抗联合与TKIs联合大分子单抗新辅助治疗的差异分析。结果表明，在双靶治疗方案汇总比较中，无论是在总体人群或是激素受体亚组人群中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗与小分子TKIs和曲妥珠单抗联合化疗相比疗效无显著差异；而吡咯替尼+曲妥珠单抗联合化疗方案的疗效相较于帕妥珠单抗或其他TKIs+曲妥珠单抗联合化疗有获益趋势，但差异无统计学意义。在安全性方面，TKIs药物+曲妥珠单抗联合化疗相较于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗不良反应发生率更高，尤其是腹泻的发生率。因此我们的分析显示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗的治疗方案目前仍为优选策略，吡咯替尼+曲妥珠单抗联合化疗的治疗方案可能会给一些患者带来更好的获益，但不良反应需严格管理。

 

参考文献：

 

[1].Zhang J，Yu Y，Lin Y，et al.Efficacy and safety of neoadjuvant therapy for HER2-positive early breast cancer:a network meta-analysis.Ther Adv Med Oncol.2021 Apr 3;13:17588359211006948.doi:10.1177/17588359211006948.

 

[2].Cortazar P，Zhang L，Untch M，et al.Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer:the CTNeoBC pooled analysis.Lancet.2014 Jul 12;384(9938):164-72.doi:10.1016/S0140-6736(13)62422-8.Epub 2014 Feb 14.Erratum in:Lancet.2019 Mar 9;393(10175):986.

 

[3].Wang C，Chen J，Xu X，et al.Dual HER2 Blockade in Neoadjuvant Treatment of HER2+Breast Cancer:A Meta-Analysis and Review.Technol Cancer Res Treat.2020 Jan-Dec;19:1533033820960721.doi:10.1177/1533033820960721.

 

[4].Cai YW，Shao ZM，Yu KD.Determining the Optimal(Neo)Adjuvant Regimen for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer Regarding Survival Outcome:A Network Meta-Analysis.Front Immunol.2022 Jun 30;13:919369.doi:10.3389/fimmu.2022.919369.