本文摘选自CA Cancer J Clin近期发表的题为Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer的综述，并结合《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》整理成文。

 

图1.文章截图

 

 

目前临床乳腺癌分为三种主要亚型，包括（1）激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，（2）HER2基因扩增/受体过度表达（HER2阳性），以及（3）HR阴性/HER2阴性或三阴性乳腺癌（TNBC）。HR阳性乳腺癌被定义为存在雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）。HR阳性/HER2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的65%-75%。

 

 

乳腺癌是女性中最常见的癌症（不包括皮肤癌），约占所有女性癌症的三分之一。根据世界卫生组织的数据，2020年全球共有2，300，000名女性被诊断患有乳腺癌，有685，000例乳腺癌相关的死亡。绝大多数乳腺癌病例发生在女性（约占99%），但在美国每年也有大约2500例男性被诊断患有乳腺癌。在美国，HR阳性/HER2阴性乳腺癌诊断的中位年龄约为61岁，略高于HER2阳性乳腺癌（56岁）和TNBC（57岁）诊断的中位年龄。HR阳性乳腺癌的风险因素包括生殖细胞系遗传突变、家族病史、年龄增加、肥胖、大量饮酒、缺乏体力活动、月经初潮早、首次足月妊娠晚和绝经晚。外源性使用雌性激素也在乳腺癌发病中发挥作用，尤其是激素替代治疗的使用。

 

大多数患者被诊断出的乳腺癌局限于乳房和腋窝淋巴结（94%-97%），在高收入国家有3%-6%的患者在诊断时已发生远处转移，称为原发性转移性乳腺癌。此外，10%-30%的早期乳腺癌患者后来发生全身复发。早期乳腺癌到远处转移演化的标志是新的突变和基因表达改变，导致增殖增加、转移灶形成，发展为治疗耐药。

 

2.HR阳性/HER2阴性乳腺癌的病理和分子特征

 

乳腺癌通常起源于良性导管或小叶乳腺组织，经历累积的遗传变化，直到一个细胞积累足够多的突变以进行克隆和不受控制的增殖。在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中，雌激素结合到ER促进受体调控的转录，促进肿瘤细胞的生长和增殖。

 

HR阳性乳腺癌存在显著的异质性。肿瘤在ER和PR水平、组织学分级、组织学亚型（导管、小叶、筛状、管状）、增殖程度（通过Ki-67和其他标记物测量）、基因表达模式以及基因组改变方面存在差异。有大量研究阐明HR阳性乳腺癌的异质性。2009年，Parker等人引入了一种临床可应用的基于基因表达的检测方法，即PAM50（Prosigna），它确定了乳腺癌的四种主要内在分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2富集型和基底样型。Luminal A型乳腺癌一般强表达ER和PR，组织学分级低，增殖相关基因表达水平较低，通常预后较好。而Luminal B型乳腺癌常表现为ER表达较低，PR表达较低或阴性，较高的组织学分级，较高的增殖簇基因表达（例如MKI67）和细胞周期相关基因表达（例如CCNB1，MYBL2），通常预后较差。Luminal B型乳腺癌也可能同时为HR阳性和HER2阳性。基底样肿瘤通常为三阴性，但高增殖的HR阳性肿瘤也可能属于这一亚型。

 

有几种已知的生殖细胞系突变会增加患乳腺癌的风险。乳腺癌基因1（BRCA1）和乳腺癌基因2（BRCA2）是肿瘤抑制基因，编码的蛋白质通过同源重组修复途径参与参与DNA双链断裂修复。在一项前瞻性队列研究中，BRCA1携带者80岁时累积的乳腺癌风险为72%，BRCA2携带者为69%。携带BRCA1突变的患者更有可能发展为三阴性乳腺癌，而携带BRCA2突变的患者更有可能发展为HR阳性乳腺癌。增加患乳腺癌风险的其他常见生殖细胞系突变包括CHEK2（约占1%的病例）、ATM（约占1%至2%）和PALB2（1.0%至2.5%），它们大多数适度增加了HR阳性乳腺癌的风险。在40岁以下诊断乳腺癌的患者中，HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的遗传突变患病率最高（15%）。国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对所有复发乳腺癌或转移性乳腺癌患者进行生殖细胞系BRCA1/BRCA2突变评估，以确定是否可采用PARP抑制剂治疗。

 

HR阳性/HER2阴性乳腺癌的预后取决于临床分期（肿瘤大小和淋巴结状态）、肿瘤分级和基因组信息。已开发了几种乳腺癌预后和预测的基因表达分析方法，既可以预测乳腺癌复发的风险，又可以预测化疗获益，例如21基因复发评分（RS）（Oncotype Dx）和70基因检测（MammaPrint；Agendia）。与绝经后乳腺癌相比，年轻妇女的预后通常较差，因为绝经前乳腺癌往往ER水平较低、组织学分级较高和更具侵袭性的基因特性。

 

在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中，复发风险持续很长时间：大约50%的风险发生在最初的5年内，并且晚复发风险（>10年）持续存在。

 

由于雌激素促进HR阳性/HER2阴性乳腺癌的增殖，降低雌激素刺激的癌细胞生长和促进癌细胞存活能力至关重要。内分泌治疗策略包括降低雌激素产生，调控ER介导信号传导，以及拮抗和降解ER本身（图2）。尽管大多数患者最初对内分泌治疗有效，但随着时间的推移，恶性细胞获得新的突变并改变基因表达，进展为内分泌耐药。

 

图2.目前HR阳性/HER2阴性乳腺癌有效的内分泌靶点和可与内分泌治疗联合的靶向治疗靶点。内分泌联合治疗的可能的靶向治疗。图中显示了生长因子受体和雌激素受体信号转导途径；当这些途径具有组成性活化时，它们可以促进促癌基因转录，内分泌治疗和靶向药物可以抑制该途径的步骤，如图所示。AI，芳香酶抑制剂；CDK4/6，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6；ER，雌激素受体；HR，激素受体；HER2，人表皮生长因子受体2；MAPK，有丝分裂原活化蛋白激酶；MEK，有丝分裂原活化蛋白激酶；mTORi，雷帕霉素靶向药物（磷脂酰肌醇3激酶相关激酶家族的一员）；P，磷酸化；PI3K，磷脂酰肌醇3激酶；SERD，选择性雌激素受体降解剂；SERM，选择性雌激素受体调节剂；TSC，结节性硬化症。

 

内分泌治疗耐药可能是原发性或获得性。原发性抵抗存在于治疗之前，这些患者对一线内分泌治疗无效。但有些乳腺癌可能最初对内分泌治疗有反应，但后来由于获得性耐药而对内分泌治疗反应降低。HR阳性乳腺癌中最常见的突变是磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3CA）催化亚基α（PIK3CA）中的激活性突变，约占转移性乳腺癌的35%。这条通路中的其他基因可能会发生突变，包括AKT1和磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）。其他病理性突变包括HER2、BRCA、TP53等获得性突变。此外，FOXA1、c-myc和cyclin D的上调以及ER转录的表观遗传重编程可以降低激素治疗的有效性，并促进癌细胞的生长和转移。来自激素治疗药物的选择性压力，尤其是芳香酶抑制剂（AIs），可能会导致ER配体结合区的获得性突变，在复发或进展的HR阳性乳腺癌中发生率约为25%。具体来说，雌激素受体基因ESR1的获得功能性突变，可能导致雌激素缺乏时ER的组成性活化，并改变ER通路的转录模式，影响相应内分泌治疗的有效性。ESR1突变是多样的，并且代表了一个正在研究的复杂领域，旨在开发对携带ESR1突变乳腺癌有效的药物。

 

此外，最初为HR阳性的乳腺癌，可能会失去ER或PR表达。由于这种演变和需要确认病灶来源，因此需在肿瘤复发时进行活检，以确认乳腺癌的组织学和受体状态来指导治疗选择。肿瘤突变可以在原发（存档）肿瘤中或从转移部位获得的活检中确认；复发的乳腺癌可能会产生获得性突变，对转移性肿瘤样本进行评估更为可取。现在可以在血液中检测到细胞游离的肿瘤DNA，这项技术有助于确认导致疾病进展的肿瘤改变，了解哪些改变的信号转导通路和驱动基因突变引起了肿瘤细胞增殖和耐药，有助于确认治疗的靶点，例如PIK3CA或其它。

 

审批号：CN-125446

（本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考）

截止时间2024-12-5

 

参考文献

 

Huppert LA，Gumusay O，Idossa D，Rugo HS.Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer.CA Cancer J Clin.2023 Sep-Oct;73(5):480-515.