编者按：2024年1月5～6日，“乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC指南更新讨论”会在北京召开。“分类治疗-TNBC”专场上，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授带来了“早期三阴性乳腺癌治疗进展”的专题报告，会后，“肿瘤瞭望”就早期三阴性乳腺癌患者治疗相关问题特邀采访了刘强教授，详细内容整理如下。

 

刘强教授：三阴性乳腺癌缺乏明确的治疗靶点，且短期内疾病复发风险和死亡风险较高，一项美国的研究数据显示[1]，在确诊的前两年，三阴性乳腺癌患者的死亡率比激素受体阳性HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者高8～11倍。在临床中，不少三阴性乳腺癌患者也会在确诊的两年内出现复发转移。三阴乳腺癌患者一旦出现转移，主要以内脏转移为主[2]，其中40%的患者会出现肺转移，20%的患者会出现肝脏转移，30%的患者会出现脑转移。一旦出现全身转移，患者的中位总生存期只有15～18个月。因此，相较于其他亚型，三阴性乳腺癌治疗起来也更加棘手，这给患者也带来了很大的心理压力。但是实际上，三阴性乳腺癌患者的整体治疗效果也相当不错，早期三阴性乳腺癌患者的整体治愈率在75%以上。不过由于仍有20%以上的患者会出现复发转移，其临床治疗的关键难点和痛点在于如何找到那些容易出现复发转移的患者。

 

总体而言，早期三阴性乳腺癌目前存在以下痛点：1、传统检测手段不能精准预测患者预后；2、目前患者治疗仍以化疗为主，缺乏其它有效的临床治疗手段。因此，精准识别高危复发人群，并找到有效治疗手段是我们当前应该解决的关键问题。

刘强教授：传统化疗手段很难进一步提高三阴性乳腺癌患者的生存率，因此，多项免疫治疗研究在三阴性乳腺癌患者治疗领域展开了探索（如GeparNuevo、KEYNOTE-522、IMpassion 130、IMpassion 031、ALEXANDRA/IMpassion030研究），但这些研究有的呈现出了阳性结果，有的则取得了阴性结果。2023年SABCS大会上，ALEXANDRA/IMpassion030研究爆出阴性结果后，经过多次讨论大家一致认为其原因为该研究入组的患者肿瘤负荷偏低，应用传统治疗手段就足够了，免疫治疗的效果没有在该研究中更好的体现出来。

 

GeparNuevo也是一项非常有趣的研究，在该研究中接受新辅助治疗的患者病理学完全缓解（pCR）率没有得到明显提高，但经过长期随访，该研究最新公布的次要终点实现大逆转，无浸润疾病生存期（iDFS）、无远处转移生存期（DDFS）和总生存期（OS）都显著改善，无论pCR达到与否。这提示我们免疫治疗过程中，即使患者未达到pCR，也可能实现生存获益。无独有偶，在KEYNOTE-522研究中，non-pCR患者亚组也得到了相似的结果。两项研究结果也进一步提示，三阴性乳腺癌患者的免疫治疗不能只关注短期疗效终点pCR，患者是否能取得生存获益需要经过长期随访。

 

KEYNOTE-522研究为免疫治疗应用于早期三阴性乳腺癌新辅助治疗提供了非常有力的依据，目前看来，临床上大家一致认可的、早期三阴性乳腺癌免疫治疗最有效的临床研究就是KEYNOTE-522研究。但KEYNOTE-522研究也存在一些问题，因为研究设计年代较早，non-pCR组患者辅助治疗未加入卡培他滨（卡培他滨是当前non-pCR三阴性乳腺癌患者辅助治疗的标准方案），因此，如今临床上参考KEYNOTE-522研究进行治疗时，也会加入卡培他滨。

 

刘强教授：ctDNA这一概念近10年来非常火热，我的课题组大约在七八年前开始关注早期乳腺癌ctDNA的应用。我们团队也探索了ctDNA在早期乳腺癌患者中的临床应用价值，研究证实了ctDNA新辅助治疗疗效监测和复发风险分层的价值，为乳腺癌围手术期的临床评估再添新方法，相关文章2020年发表在JCO Precision Oncology上[3]。这篇文章发表后，被ASCO评为“2020年Top five most popular articles”，同时美国医生、护士和其他医务人员在推特上也广泛进行转载。

 

经过多年的探索和临床经验积累，ctDNA的临床应用价值越来越凸显，相关数据显示，患者ctDNA监测的结果与CT等影像学检查相比会平均提前6～12个月显示出来，这为患者治疗提供了窗口期。因此，它能够帮助我们精准识别高危患者、降低患者疾病复发风险，给予患者更为个体化的治疗策略，避免部分患者出现复发转移，目前我们在临床上已经有部分患者获益于此治疗策略，从而及时避免了复发转移。

 

值得一提的是，有些患者虽然局部肿瘤负荷较大（相对高危），但实际上其全身转移风险并不高。既往研究数据提示，对于局部肿瘤相对高危的患者，在没有系统治疗的年代，即使其淋巴结转移数量较多或者肿瘤体积较大，这些患者的治愈机会也能达到40%左右。化疗、内分泌治疗、靶向治疗、放疗等治疗手段出现后，患者的治愈机会提高到了80%以上。对于这些患者，治疗的关键在于我们如何明确哪些患者应该以局部治疗为主。目前我们也正在设计一项临床研究，即通过ctDNA数值计算个体化的复发风险，避免过多而不必要的全身治疗包括化疗，从而实现精准的降阶梯治疗。如果该研究成功，我相信这将更好地帮助患者选择适合自己的个体化治疗策略，这也是今后我们努力的方向。

 

参考文献

 

1、Bauer，Katrina R et al.“Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative，progesterone receptor(PR)-negative，and HER2-negative invasive breast cancer，the so-called triple-negative phenotype:a population-based study from the California cancer Registry.”Cancer vol.109，9(2007):1721-8.doi:10.1002/cncr.22618

 

2、Foulkes，William D et al.“Triple-negative breast cancer.”The New England journal of medicine vol.363，20(2010):1938-48.doi:10.1056/NEJMra1001389

 

3、Li，Shunying et al.“Circulating Tumor DNA Predicts the Response and Prognosis in Patients With Early Breast Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy.”JCO precision oncology vol.4 PO.19.00292.27 Mar.2020，doi:10.1200/PO.19.00292