2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）于当地时间2024年1月25日~27日在旧金山召开。作为泌尿生殖系统肿瘤领域的学术盛会，ASCO GU邀请了来自世界各地的医学专家和行业精英，共同分享和讨论泌尿生殖系统肿瘤领域的最新研究成果。在本届大会上，国际首个达罗他胺（新一代雄激素受体抑制剂）联合雄激素剥夺疗法（ADT）的新辅助前瞻性研究（达罗他胺联合ADT新辅助治疗高危/极高危局部前列腺癌的疗效和安全性的Ⅱ期前瞻性多中心临床研究）备受关注，该研究由我国南京鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授团队开展。值此研究数据公布之际，本刊特邀南京鼓楼医院泌尿外科庄君龙教授对该研究进行深度解读和点评。
编者按：2024年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）于当地时间2024年1月25日~27日在旧金山召开。作为泌尿生殖系统肿瘤领域的学术盛会，ASCO GU邀请了来自世界各地的医学专家和行业精英，共同分享和讨论泌尿生殖系统肿瘤领域的最新研究成果。在本届大会上，国际首个达罗他胺（新一代雄激素受体抑制剂）联合雄激素剥夺疗法（ADT）的新辅助前瞻性研究（达罗他胺联合ADT新辅助治疗高危/极高危局部前列腺癌的疗效和安全性的Ⅱ期前瞻性多中心临床研究）备受关注，该研究由我国南京鼓楼医院泌尿外科郭宏骞教授团队开展。值此研究数据公布之际，本刊特邀南京鼓楼医院泌尿外科庄君龙教授对该研究进行深度解读和点评。
01
研究解读
研究背景
对于高危/极高危局部前列腺癌（HRLPC/VHRLPC）患者，直接接受根治性前列腺切除术（RP）与患者的不良手术结果和疾病进展风险增加相关。本研究为一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究，旨在评价达罗他胺联合ADT对接受RP治疗的HRLPC/VHRLPC患者的疗效和安全性。
研究设计
研究共入组30例符合条件的患者，所有患者在接受6个月新辅助治疗（达罗他胺+ADT）后进行RP治疗。研究的主要终点为病理学完全缓解（pCR）、最小肿瘤残留（MRD），次要终点包括无进展生存期（PFS）、手术切缘阳性率、病理降期率及治疗的安全性等；同时，研究还通过循环游离DNA（cfDNA）分析和二代测序（NGS）技术，探索了基因与前列腺癌之间的相关性，具体流程如图1所示。
图1研究设计
研究结果
患者基线数据
入组患者中位年龄为71.0岁，87%的患者为局部进展期前列腺癌（LAPC），VHRLPC患者占比93%，Gleason评分≥8分的患者占比90%，患者基线特点如表1所示。
表1研究患者基线
疗效数据
30例患者均在新辅助治疗后接受了RP治疗，新辅助治疗后的中位缩瘤率为58.2%。治疗的pCR率为6.7%，MRD率为33.3%，仅4例患者（13.3%）手术切缘阳性；T3a/T3b/T4期患者的比例分别由治疗前的53%、30%、3%降至30%、7%、0%；具体疗效数据如表2所示。
表2研究疗效数据
90%的患者达到了PSA深度缓解（如图２所示），所有患者的12个月PFS率为90.0%（95%Cl，74.4%~96.5%），PFS数据如图３所示。
图２研究PSA缓解趋势
图３研究PFS数据
相关性分析
在25例接受NGS检测的患者中，22例患者（88%）至少存在一种基因突变，FOXA1突变为前列腺癌最常见的基因突变类型。5例患者循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性，其中4例患者（80%）出现了疾病进展。相比之下，在20例ctDNA阴性的患者中，只有1例患者（5%）出现了疾病进展，如图４所示。
图４ctDNA对前列腺癌预后的预测作用
安全性
临床研究中，未观察到≥3级不良事件（AE）。最常见的AE包括潮热（10%）、谷丙转氨酶升高（10%）或天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）。
研究结论
针对LAPC患者，达罗他胺联合ADT新辅助治疗6个月后再行RP治疗是安全有效的治疗策略；ctDNA检测可用于预测前列腺癌的疾病进展。
02
专家点评
优化治疗策略，满足前列腺癌更高新辅助治疗需求
根治性前列腺切除术（RP）是前列腺癌重要的根治手段；近年来，在新辅助治疗的助力下，RP在局部进展（T3~T4期）甚至转移性前列腺癌中的应用逐渐增多[1-2]。但是，高危/极高危局部前列腺癌（HRLPC/VHRLPC）患者单纯接受RP的效果不佳，尽管ADT作为新辅助治疗方案可以降低肿瘤分期并改善不良病理结局（如手术切缘阳性、淋巴结转移以及包膜外侵犯等），但其在改善肿瘤特异性生存和总生存方面并无显著获益[3]。在此背景下，探索前列腺癌新辅助治疗的优化治疗策略，以提高远期疗效、改善患者预后，是临床上仍需要深入思考的问题。
在本届ASCO GU会议上，由我国南京鼓楼医院郭宏骞教授牵头开展的达罗他胺联合ADT新辅助治疗HRLPC/VHRLPC疗效和安全性的临床研究即聚焦于这一临床痛点，旨在为HRLPC/VHRLPC患者探索更优的新辅助治疗策略。特别值得一提的是，该研究入组的所有患者均来自我国，更符合我国患者的治疗特点；同时，入组患者的中位年龄达到了71.0岁，局部进展、极高危、Gleason评分≥8分的患者分别占比87%、93%和90%，这意味着整体来看，患者的治疗基线多处于高龄，普遍状态较差、肿瘤侵袭性较强，因此，治疗难度较大，如按照传统的治疗策略，其预后也可能相对较差。
达罗他胺联合方案显著缩瘤，助力实现更优术后生存
在此项研究中，达罗他胺联合ADT新辅助治疗的中位缩瘤率达到了58.2%，即患者的肿瘤病灶体积在治疗后的平均退缩程度达到了接近60%，意味着该新辅助治疗方案具有可靠的肿瘤控制作用，为患者的后续RP治疗提供了非常便利的条件——肿瘤负荷降低，手术风险随之降低，完整切除率更有保障，这也给医患双方均带来了根治性治疗的信心；与此同时，该方案的整体耐受性良好，患者的不良反应也均在可控范围内。
入组的30例患者均在新辅助治疗后顺利接受了RP，这是非常令人欣慰的；研究的术后病理结果进一步夯实了该治疗方案的临床价值，pCR+MRD率高达40%，病理降期率为67%，切缘阳性率仅为13%，对比既往研究中报道的pCR+MRD率多在20%~30%之间[3]，有较为明显的提升，这意味着该新辅助治疗方案的应用有望极大地促进患者手术预后的改善。生存数据方面，目前所观察到的患者12个月PFS率达到了90.0%，期待后续随着随访时间的延长，该新辅助治疗方案的生存数据能够给我们创造更多惊喜，也期待该方案能够为前列腺癌新辅助治疗注入新的活力，给更多的前列腺癌患者带来根治希望。
积极探索疾病预测指标，推动前列腺癌精准治疗发展
本研究另一闪光之处是其探索了前列腺癌的生物标志物特征，并发现了ctDNA检测对于前列腺癌疾病进展的预测价值——ctDNA阳性患者中疾病进展率高达80%，而阴性患者仅为5%，这与既往ctDNA在前列腺癌研究中的观察基本一致[4]。ctDNA是一种主要由肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死过程中释放入循环系统中的DNA片段，在评估肿瘤患者治疗效果和监测病情动态变化等方面具有重要应用前景[5-6]。此项研究结果，有助于预测术后前列腺癌患者的疾病进展风险，指导临床根据患者特征，选择个体化治疗方案，促进前列腺癌“精准治疗”的发展。而在前列腺癌的基因突变探索中，也发现了前列腺癌最常见的基因突变类型（FOXA1突变），有研究表明FOXA1突变可能对前列腺癌转移和进展有促进作用[7]，因此，这一发现对追踪前列腺癌进程也可能有所帮助。
前列腺癌精准治疗领域仍有很多未知值得深入探索，如选择哪些检测指标更有价值、何时进行生物标志物的临床检测为最佳时间、如何提高检测准确度、如何更好地利用检测结果为患者选择最佳的治疗方案等等；期待后续的临床发现，能够逐一解答这些问题，助力前列腺癌患者整体预后的提升。
▌参考文献：
[1]Costello A J.Considering the role of radical prostatectomy in 21st century prostate cancer care[J].Nat Rev Urol，2020，17(3):177-88.
[2]Heidenreich A，Pfister D.Radical cytoreductive prostatectomy in men with prostate cancer and oligometastatic disease[J].Curr Opin Urol，2020，30(1):90-7.
[3]薛蔚，等.前列腺癌新辅助治疗与辅助治疗的现状及进展[J].北京大学学报（医学版），2023，55(5):775-780.
[4]Fei X，et al.Early Plasma Circulating Tumor DNA as a Potential Biomarker of Disease Recurrence in Non-Metastatic prostate Cancer.Cancer Res Treat.2023 Mar 2.
[5]Pascual J，et al.ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer:a report from the ESMO Precision Medicine Working Group.Ann Oncol.2022 Aug;33(8):750-768.
[6]辇伟奇，等.ctDNA高通量测序临床实践专家共识（2022年版）[J].中国癌症防治杂志，2022，14(03):240-252.
[7]Teng M，et al.Pioneer of prostate cancer:past，present and the future of FOXA1.Protein Cell.2021 Jan;12(1):29-38.
专家介绍
郭宏骞教授
主任医师
南京鼓楼医院泌尿外科行政主任
南京大学泌尿外科学研究所所长、主任医师
南京大学教授，国务院政府特殊津贴专家
南京大学、南京医科大学、徐州医科大学、南京中医药大学博士生导师擅长复杂泌尿生殖系统肿瘤、肾移植、微创泌尿外科的诊治，尤其是泌尿系统肿瘤的精准微创手术治疗，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量超过10000例，年手术量稳居全国第一，个人手术量连续五年全球第一。以通讯作者身份在MolCell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。
主持国家自然科学基金项目3项，获省市级医学奖项10项
担任江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任、江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员、江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防及控制专委会主任委员、中国医师协会机器人外科医师分会委员、中国医师协会泌尿外科医师分会委员等。
庄君龙教授
副主任医师
南京鼓楼医院泌尿外科科室助理、副主任医师
南京大学、南京医科大学副教授、硕士生导师
南京鼓楼医院泌尿外科前列腺癌亚专业组长
江苏省泌尿外科学分会青年委员会委员
江苏省医师协会泌尿外科医师分会委员
江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
江苏省自然科学基金优秀青年
主持各类科研项目共15项，国家级课题3项；第一/通讯作者发表SCI论文20篇
主攻方向为泌尿肿瘤特别是前列腺癌的精准化诊疗。
科室介绍
鼓楼医院泌尿外科创建于1953年，是国内最早成立的泌尿外科之一。国内第一例前列腺癌根治术就是由科室创始人周志耀教授完成的。近年来，科室在郭宏骞教授的带领下，以泌尿系统肿瘤为诊疗核心，依托于达芬奇机器人平台，着重发展“精准、微创”外科。目前郭宏骞教授领衔的机器人外科团队拥有一批经验丰富的机器人外科医生，其中机器人主刀医生16名，助手20名，长期开展机器人辅助的前列腺癌根治术、肾肿瘤剜除术及膀胱癌根治术等泌尿肿瘤常规手术。团队注重器官保留及功能恢复方面的外科技术创新，在国内率先开展了后入路机器人辅助前列腺癌根治术、机器人辅助肾肿瘤剜除术、机器人辅助全腔镜下原位新膀胱术等创新术式。另外，团队还攻克了诸多泌尿外科难题，开展了多项复杂的泌尿外科手术，包括机器人辅助全腔镜下亲体肾移植术、机器人辅助肾癌根治+腔静脉癌栓取出术以及各种复杂肾肿瘤的保肾手术等。
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