国际视角丨Dr. Goldberg：如何确定晚期NSCLC的最佳IO组合
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已有许多一线治疗方案，但从目前可用的免疫肿瘤（IO）疗法、化疗和IO-化疗联合方案中确定最佳治疗方案可能是一项令人生畏的工作。国际知名学者Sarah B.Goldberg在第41届化疗基金会创新癌症治疗研讨会（Annual Chemotherapy Foundation Symposium for Tomorrow Cancer therapy）上讨论了晚期NSCLC的最佳一线治疗方案。
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已有许多一线治疗方案，但从目前可用的免疫肿瘤（IO）疗法、化疗和IO-化疗联合方案中确定最佳治疗方案可能是一项令人生畏的工作。国际知名学者Sarah B.Goldberg在第41届化疗基金会创新癌症治疗研讨会（Annual Chemotherapy Foundation Symposium for Tomorrow Cancer therapy）上讨论了晚期NSCLC的最佳一线治疗方案。
Sarah B.Goldberg，MD，MPH
耶鲁医学院胸科癌症中心
双IO、IO-化疗
根据CheckMate 227试验（NCT02477826），相比纳武利尤单抗+化疗或单独化疗，不论PD-L1状态如何，伊匹木单抗+纳武利尤单抗双IO方案有良好的6年生存结局。在PD-L1≥1%的患者中，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的12个月总生存（OS）率为22%，而纳武利尤单抗+化疗组和单独化疗组的12个月OS率分别为15%和13%。在PD-L1<1%的患者中，双IO方案的72个月OS率为16%，而纳武利尤单抗+化疗组和单独化疗组分别为10%和5%。
研究者报告，在PD-L1≥1%的患者中，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组的中位OS持续时间为17.1个月（95%CI:15.0-20.1），化疗组14.9个月（95%CI:12.7-16.7；P=0.007）。在不论PD-L1状态的全体患者中，伊匹木单抗/纳武利尤单抗组和化疗组的中位OS分别为17.1个月（95%CI:15.2-19.9）和13.9个月（95%CI:12.2-15.1）[1-2]。
Goldberg解释说，Lung-MAP试验（NCT02785952）[3]和KEYNOTE-598试验（NCT03302234）[4]证明了有些亚组可能不会从双IO联合治疗中获益。
在Lung-MAP试验中，既往接受过化疗的IV期鳞状细胞癌患者在二线接受伊匹木单抗/纳武利尤单抗治疗，对比纳武利尤单抗单独治疗。伊匹木单抗/纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗单药治疗组的中位OS分别为10个月（95%CI:8.0~14.4）和11个月（95%CI:8.6~13.7）。研究人员报告的风险比（HR）为0.87（95%CI:0.66~1.16；P=0.34），试验因无效而终止[3]。
在KEYNOTE-598试验中，所有患者的PD-L1≥50%，并接受了帕博利珠单抗+伊匹木单抗的IO联合治疗。然而，与帕博利珠单抗+安慰剂相比，双IO联合治疗未显著改善OS，HR为1.08（95%CI:0.85~1.37;P=0.74），联合治疗组的中位无进展生存期(PFS）为8.2个月，而对照组为8.4个月(HR=1.06；95%CI:0.86~1.30；P=0.72）[4]。
IO四联疗法
关于四联疗法，Goldberg强调了CheckMate 9LA（NCT03215706）和Poseidon（NCT03164616）试验的数据，这些试验表明PD-L1表达水平≤1%的患者接受IO四联疗法相比单用化疗提高了疗效[5]。
CheckMate 9LA试验对比了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期化疗与单独化疗一线治疗，结果报告联合治疗组的OS为15.6个月(95%CI:13.9~20.0），而单独化疗组为10.9个月(9.5~12.6），HR为0.66（95%CI:0.55~0.80）[5]。
Poseidon试验在3组患者中比较了度伐利尤单抗±曲美木单抗（tremelimumab）联合化疗vs单独化疗。研究者报告的PFS风险比为0.72（95%CI:0.60~0.86；P=0.0003），24个月OS率在度伐利尤单抗/曲美木单抗/化疗联合组与单独化疗组分别为32.9%和22.1%[6]。
“对于PD-L1水平高的驱动基因阴性NSCLC患者，主张在可行的情况下采用IO单药治疗。然而，如果患者从不吸烟，或者表现出较高的肿瘤或症状负荷，我倾向于IO联合化疗，对于PD-L1水平≥1%的患者，首选策略是化疗联合免疫治疗。对于那些PD-L1水平＜1%的患者，IO组合方案变得至关重要。
参考文献
1.Goldberg SB.Frontline therapies for advanced NSCLC(IO vs chemo vs chemo-IO).Presented at:Chemotherapy Foundation Symposium Innovation Cancer Therapy for Tomorrow;November 8-10，2023;New York，NY.
2.Hellmann MD，Paz-Ares L，Bernabe Caro R，et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med.2019;381(21);2020-2031.doi:10.1056/nejmoa1910231
3.Gettinger SN，Redman MW，Bazhenova L，et al.Nivolumab plus ipilimumab vs nivolumab for previously treated patients with stage IV squamous cell lung cancer:the Lung-MAP S1400I phase 3 randomized clinical trial.JAMA Oncol.2021;7(9):1368-1377.doi:10.1001/jamaoncol.2021.2209
4.Boyer M，?endur MAN，Rodríguez-Abreu D，et al;KEYNOTE-598 Investigators.Pembrolizumab plus ipilimumab or placebo for metastatic non–small-cell lung cancer with PD-L1 Tumor Proportion Score≥50%:randomized，double-blind phase III KEYNOTE-598 study.J Clin Oncol.2021;39(21):23272338.doi:10.1200/JCO.20.03579
5.Paz-Ares L，Ciuleanu TE，Cobo M，et al.First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer(CheckMate 9LA):an international，randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(2):198-211.doi:10.1016/S14702045(20)30641-0
6.Johnson ML，Cho BC，Luft A，et al;POSEIDON Investigators.Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non-small-cell lung cancer:the phase III POSEIDON study.J Clin Oncol.2023;41(6):1213-1227.doi:10.1200/JCO.22.00975
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