编者按：对于N0伴有限高风险的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，大家都认为其复发风险较低，辅助治疗仅用内分泌治疗就足够。但随着NATALEE等研究结果的公布，可以看到，对这部分患者进行强化治疗，以减少其复发风险也很有必要。2024年南北汇上，深圳市人民医院胡泓教授带来了“HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗：淋巴结阴性伴有限的高风险因素是否需要CDK4/6抑制剂”的讲课，本文特对讲课内容进行回顾。

 

 

讲课伊始，胡泓教授表示，对于“HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗：淋巴结阴性伴有限的高风险因素是否需要CDK4/6抑制剂”这一问题进行“刨根问底”，首先需要将其分解成4个小问题，并逐一进行解答：HR+/HER2-N0伴有限高危因素人群的预后如何？如果这部分人群的预后不佳，辅助CDK4/6i是否获益？如果这部分人群可以从CDK4/6i获益，代价如何？现有的循证医学证据是否支持对该亚组推荐辅助CDK4/6i？

 

 

既往大家认为HR+/HER2-N0的患者预后较好。但EBCTCG的meta分析数据显示[1]，这部分人群仍然具有长期复发转移风险，20年乳腺癌远处转移风险高达22%，20年乳腺癌相关死亡风险高达15%，且复发风险随肿瘤增大和组织学分级升高而进一步增加。因此，这部分人群的复发风险不容忽视。

 

 

TAILORx研究12年随访结果显示[2]，N0患者复发评分（RS）≥26分，即使接受标准化疗和内分泌治疗，12年无浸润性疾病生存（iDFS）率仅为65.9%，12年远处转移风险高达19.1%。因此，对于预后不佳的N0伴有限高危因素患者，需要拓展除化疗和内分泌治疗之外的其他辅助治疗。

 

 

 

胡泓教授表示，对于这一问题，2023年6月份之前我的答案是否定的。因为既往的CDK4/6i辅助随机对照研究中，很少入组该亚组人群。PALLAS研究[3]虽然入组了少部分N0亚组，但研究结果为阴性。monarchE[4]虽然取得了阳性结果，但未入组任何N0的亚组人群。

 

 

2023年ASCO大会上NATALEE研究[5]数据公布之后，相关情况发生了一些改变，也让我们看到了更多希望。NATALEE研究主要探讨中高危人群HR+/HER2-乳腺癌患者400mg瑞波西利辅助治疗3年是否可以获得更好的治疗疗效。该研究纳入了更广泛的人群，同时也入组了一部分T2N0伴高危因素或者T3N0、T4N0的患者。

 

 

2023 SABCS大会进一步披露了NATALEE研究最终的iDFS数据[6]，结果显示，瑞波西利+非甾体芳香酶抑制剂（NSAI）组和NSAI组3年的iDFS率分别为90.7%（95%CI：89.3%～91.8%）和87.6%（95%CI：86.1%～88.9%），瑞波西利治疗组获得了3.1%的绝对获益，期待今后其转换为总生存期（OS）和远处转移生存的获益。此外，NATALEE研究中，各亚组获益与整体意向治疗（ITT）人群保持一致，其中也包含N0亚组。N0亚组3年iDFS绝对获益可达2.6%，与淋巴结阳性患者的获益非常接近。

 

 

胡泓教授指出，3年iDFS绝对获益2.6%是难得的。SOFT研究5年随访的数据中，卵巢功能抑制（OFS）带来的获益并不显著，SOFT研究8年随访结果[7]才显示出显著的无疾病生存时间（DFS）获益。因此，虽然该研究中HR+/HER2-N0伴有限高危因素人群预后不佳，但也可以从辅助CDK4/6i获得更好的疗效，期待未来更长的随访中绝对差异得到进一步扩大。

 

 

胡泓教授指出，NATALEE研究的安全性结果显示，在瑞波西利400mg的3年辅助治疗中，患者安全性良好、耐受性较好，未发现新的安全信号，瑞波西利组患者生活质量与对照组无明显差异。可见这种获益并未付出巨大代价，患者的治疗耐受性也较好。

 

 

 

NATALEE研究中N0亚组患者仅有接近600例，占ITT人群的13.7%，这样小的亚组是否足够改变临床实践？胡泓教授表示，回顾既往研究，在SOFT研究中[7]，HER2+亚组也仅占ITT人群的11.6%，然而在该亚组中可以观察到OFS获益趋势与ITT人群一致。因此，对于高危的绝经前三阳性乳腺癌患者，在临床上仍然会推荐OFS。

 

 

OlympiA研究结果提示[8]，高危BRCA突变的乳腺癌患者辅助奥拉帕利治疗有显著获益。在该研究中，HR+/HER2-的BRCA突变亚组仅占ITT人群的17.7%，但奥拉帕利组获益趋势与ITT人群一致，因此，在2023年的St.Gallen共识中，接近90%的专家表示会更积极地在这一人群中推荐奥拉帕利治疗。

 

 

DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达人群进行的Ⅲ期临床试验，证实了无论HR状态如何，T-DXd均能为HER2低表达乳腺癌患者带来具有临床意义和统计学意义的PFS和OS改善[9]。该研究中HR-亚组仅入组58例，约占ITT人群的10%，但在研究中仍然可以看到T-Dxd治疗组获益趋势与ITT人群一致。因此，T-Dxd被获批用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）成人乳腺癌患者，其中，HER2低表达患者也包含三阴性乳腺癌（TNBC）亚组。

 

 

胡泓教授表示，尽管NATALEE研究中N0患者的入组人数并不多，但由于她们也是研究总体人群的一部分，并且从CDK4/6i的获益趋势与ITT人群一致，因此这部分人群不应被排除在辅助CDK4/6i以外。NATALEE研究数据公布之后，扩大了约30%早期HR+乳腺癌患者辅助CDK4/6i适用人群，为这部分中危患者提供了新的治疗选择。

 

 

最后，胡泓教授总结，HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗，淋巴结阴性伴有限的高风险因素患者需要用CDK4/6i进行治疗。在未来的临床实践中，对于N0、年轻、肿瘤直径3.5cm、组织学3级、淋巴管血管侵犯（LVI）阳性，Ki-67＞80%的患者，除了化疗、OFS联合AI以外，还可以为部分患者提供辅助CDK4/6i，以期获得更好的疗效。

 

 

参考文献：

 

1、Pan，Hongchao et al.“20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years.”The New England journal of medicine vol.377，19(2017):1836-1846.doi:10.1056/NEJMoa1701830

 

2、2022 San Antonio Breast Cancer Symposium.Abstract GS1-05

 

3、Mayer，Erica L et al.“Treatment Exposure and Discontinuation in the PALbociclib CoLlaborative Adjuvant Study of Palbociclib With Adjuvant Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer(PALLAS/AFT-05/ABCSG-42/BIG-14-03).”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.40，5(2022):449-458.doi:10.1200/JCO.21.01918Loibl et al 2021，

 

4、Johnston，Stephen R D et al.“Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+，HER2-，Node-Positive，High-Risk，Early Breast Cancer(monarchE).”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.38，34(2020):3987-3998.doi:10.1200/JCO.20.02514

 

5、Slamon DJ，Fasching PA，Patel R，et al.NATALEE:Phase III study of ribociclib(RIBO)+endocrine therapy(ET)as adjuvant treatment in hormone receptor–positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2–negative(HER2–)early breast cancer(EBC).10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS597 Journal of Clinical Oncology 37，no.15_suppl.

 

6、Dennis J.Slamon，Daniil Stroyakovskiy，Denise A.Yardley，et al.Phase III NATALEE trial of ribociclib+endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2−early breast cancer.2023 ASCO abstract LBA500.

 

7、P.A.Francis，M.D，O.Pagani，M.D.et al.Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer[J].N Engl J Med.2018 July 12;379(2):122–137.doi:10.1056/NEJMoa1803164.

 

8、Tutt，Andrew N J et al.“Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1-or BRCA2-Mutated Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.384，25(2021):2394-2405.doi:10.1056/NEJMoa2105215

 

9、Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of the randomized，phase 3 DESTINY-Breast04 study.ESMO 2023，abstract 376O