编者按：原发性肝癌作为全球癌症死亡的重要原因之一，其治疗策略在近年来经历了显著的发展。在近期举办的2024中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会中，南京大学医学院附属金陵医院龚新雷教授就“肝细胞癌系统治疗更新”话题发表了精彩演讲，《肿瘤瞭望》特整理该演讲的主要内容，以供读者更深入了解肝癌系统治疗的最新进展。

 

 

最新公布的全球癌症统计数据显示，2022年，全球有超过75万人死于肝癌，使肝癌成为仅次于肺癌和结直肠癌的第三大癌症死亡原因，也是第六大常见诊断癌症，估计2022年有86.5万新发病例和75.8万死亡病例^[1]。

 

△全球癌症统计数据

 

肝癌作为我国第四位常见恶性肿瘤及第二位致死恶性肿瘤病因，其防控形势严峻。2022年，我国新发肝癌病例达36.8万，占全球新发病例的42.4%，死亡病例为31.7万，占全球肝癌死亡的41.7%。尽管我国癌症患者的五年相对生存率从2003～2005年的30.9%提升至2012～2015年的40.5%，但肝癌的生存率提升相对缓慢，仅从10.1%小幅增至12.1%。为实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的将恶性肿瘤五年生存率提高15%的目标，需要采取多方面的措施来提升肝癌治疗的效果，包括加强肝癌的早期诊断、优化治疗方案、促进创新药物研发、强化多学科团队合作，以及提升公众对肝癌预防和早筛的意识等。

 

△中国癌症患者及肝癌患者的5年相对生存率

 

 

自2018年起，CSCO原发性肝癌诊疗指南历经两次重要更新，2024年版的更新工作也在积极进行中。2018年，CSCO首次发布原发性肝癌诊疗指南，该版指南重点对原发性肝癌诊疗规范进行了补充。2020年，CSCO对指南进行了首次更新，其中最为关键的变化是在全身治疗方面，一线治疗中新增了多种国内外最新的治疗方案，包含了多种靶向药物和免疫治疗的联合应用。在2022年的更新中，系统治疗方面以免疫治疗为主的联合治疗策略成为了主流，同时纳入了更多符合中国临床实践和患者需求的治疗方案和药物，体现了指南在不断演进中的精准化和个性化治疗理念。

 

△CSCO原发性肝癌诊疗指南更新历程

 

 

2007年，索拉非尼作为肝细胞癌（HCC）的首个靶向治疗药物在美国获批，成为一线治疗的里程碑。在接下来的十年中，国内批准了FOLFOX4化疗方案作为一线治疗选择。2017年起，肝癌系统治疗领域不断有新药物、新方案涌现，包括仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、替雷利珠单抗等多个一线治疗药物/方案，以及瑞戈非尼、帕博利珠单抗、卡博替尼、阿帕替尼、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、雷莫西尤单抗、替雷利珠单抗等二线治疗方案相继获批。这些进展极大地丰富了患者的治疗选择，也突显了精准医疗和个体化治疗策略在提升HCC治疗效果中的关键作用。

 

△2007年至今各个药物和治疗方案在国内外获批的时间点

 

 

CARES-310研究是一项由秦叔逵教授牵头开展的全球、多中心、Ⅲ期随机临床试验^[2]。该研究于2023年8月在《柳叶刀》（THE LANCET）发表，值得关注的是，此篇论文标志着《柳叶刀》自创刊200年以来，首次在其主刊上刊登由中国学者主导的肿瘤学领域国际性Ⅲ期临床研究论文。

 

CARES-310研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性，并与索拉非尼单药进行了对比。该研究在全球13个国家/地区的95个研究中心进行。543例HCC患者按1:1的比例随机分配至卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（C+R）组或索拉非尼组。主要终点为由盲态独立影像评审委员会（BIRC）基于RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至进展时间（TTP）和安全性。

 

结果显示，C+R组的中位PFS（5.6 vs.3.7个月；HR 0.52，P＜0.0001）及中位OS（22.1 vs.15.2个月；HR 0.62，P＜0.0001）均显著优于索拉非尼组；在预设的亚组分析以及事后分析中，C+R组的PFS、OS同样显示出优于索拉非尼组的趋势。与索拉非尼组相比，C+R组缓解率更高（mRECIST ORR：33.1%vs.10.0%）、起效更快[至缓解时间（TTR）：1.9 vs.3.7个月]、药效更持久（DoR：14.8 vs.9.2个月）。安全性方面，C+R组和索拉非尼组最常见的3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）包括高血压（38%vs.15%）、手足综合征（12%vs.15%）、谷草转氨酶（AST）升高（17%vs.5%）和谷丙转氨酶（ALT）升高（13%vs.3%）。

 

△PFS及OS生存曲线

 

 

RATIONALE-301研究是一项全球多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比索拉非尼作为一线药物治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性^[3]。研究共纳入674例患者，1:1随机分配至替雷利珠单抗组或索拉非尼组。主要终点为OS，次要终点包括ORR、PFS、DoR、DCR、临床获益率（CBR）、健康相关生活质量（HRQoL）以及安全性。

 

研究结果显示，替雷利珠单抗组中位OS非劣效于索拉非尼组（15.9 vs.14.1个月；HR 0.85，P=0.0398）；24个月OS率（39.0%vs.31.8%）和36个月OS率（29.2%vs.20.3%）提示，替雷利珠单抗组OS有延长趋势，具有临床生存获益；亚组分析显示，所有亚组OS与总体人群中观察到的OS结果一致。与索拉非尼组相比，替雷利珠单抗组ORR更高（14.3%vs.5.4%）、缓解更持久（DoR：36.1 vs.11.0个月）。尽管替雷利珠单抗组的中位PFS更短（2.1 vs.3.4个月；HR 1.11）、6个月PFS率更低（28.8%vs.35.8%），但其在12个月时的PFS率与索拉非尼组相当（19.0%vs.18.1%），在18个月和24个月时，替雷利珠单抗组的PFS率高于索拉非尼组（18个月：16.1%vs.9.5%；24个月：13.9%vs.6.1%）。替雷利珠单抗组≥3级TRAE发生率更低（22.2%vs.53.4%），治疗导致的停药和用药调整也更少（停药：6.2%vs.10.2%；用药调整：20.1%vs.57.7%）。

 

△OS生存曲线

 

 

HIMALAYA研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估STRIDE方案和度伐利尤单抗单药对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性^[4]。患者随机接受STRIDE方案（Tremelimumab+度伐利尤单抗，n=393）、度伐利尤单抗单药（n=389）或索拉非尼单药（n=389）治疗。该项研究数据显示，STRIDE组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组的中位OS分别为16.43、16.56和13.77个月；36个月时的OS率分别为30.7%、24.7%和20.2%。

 

该研究的4年OS数据显示^[5]，截至2023年1月23日，STRIDE组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组的中位随访时间分别为49.12、48.46和47.31个月。STRIDE组的4年OS率仍然较高，为25.2%，而索拉非尼组则为15.1%。

 

△HIMALAYA研究4年OS数据

 

 

随着免疫检查点抑制剂（ICI）的广泛应用，肝癌治疗进入了“免疫+”时代。联合治疗模式，包括免疫联合靶向治疗和双免疫治疗，已成为肝癌系统治疗的新趋势。然而，这一领域仍面临诸多挑战，如优势人群的选择、耐药后的治疗策略、不良反应的管理等。

 

展望未来，肝癌治疗将依赖于持续的科研创新，包括新一代ICI的探索、肝癌组学的突破、临床与基础研究的紧密结合。期待这些研究成果能快速转化为临床实践，为肝癌患者带来更多生存获益。

 

参考文献

 

[1]Bray F，Laversanne M，Sung H，et al.Global cancer statistics 2022:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2024;74(3):229-263.doi:10.3322/caac.21834

 

[2]Qin S，Chan SL，Gu S，et al.Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma(CARES-310):a randomised，open-label，international phase 3 study.Lancet.2023;402(10408):1133-1146.doi:10.1016/S0140-6736(23)00961-3

 

[3]Qin S，Kudo M，Meyer T，et al.Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma:A Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2023;9(12):1651-1659.doi:10.1001/jamaoncol.2023.4003

 

[4]Abou-Alfa GK，Lau G，Kudo M，et al.Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.NEJM Evid.2022;1(8):EVIDoa2100070.doi:10.1056/EVIDoa2100070

 

[5]Sangro B，Chan SL，Kelley RK，et al.Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma.Ann Oncol.2024;35(5):448-457.doi:10.1016/j.annonc.2024.02.005