编者按：在乳腺癌治疗领域，早期三阴性乳腺癌（TNBC）因其独特的生物学特性和较高的复发风险，一直是研究的热点和难点。2024年ASCO大会发布了两项重要的III期随机试验，其中A-BRAVE试验针对的是新辅助化疗后仍有残留疾病或初次手术和辅助化疗后处于高风险状态的早期TNBC患者，探索阿维鲁单抗强化辅助治疗的疗效和安全性。另一项颇受瞩目的试验是韩国癌症研究小组BR 15-1 PEARLY试验，旨在比较早期TNBC患者在接受蒽环类药物后，序贯紫杉烷单药或联合卡铂作为（新）辅助治疗的疗效。这两项研究都为早期TNBC的治疗策略提供了新的见解和证据。《肿瘤瞭望》在大会现场特邀复旦大学附属肿瘤医院的王中华教授就这两项重要研究结果进行解读。

 

A-BRAVE试验：早期三阴性乳腺癌患者在接受新辅助化疗后仍有残留疾病或在初次手术和辅助化疗后处于高风险状态时接受阿维鲁单抗治疗的III期随机试验^[1]

 

早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的预后仍然较差，需要新的有效治疗方法。在乳腺癌中，TNBC是最具免疫原性的亚型，使其对免疫检查点抑制剂较为敏感。A-BRAVE试验旨在评估阿维鲁单抗（avelumab，一种抗PD-L1抗体）作为高危早期TNBC患者辅助治疗的效果。

 

 

这是一项III期、多中心、随机辅助治疗研究，比较复发高危的TNBC患者接受抗PD-L1抗体阿维鲁单抗治疗52周或观察的效果。患者在完成包括手术和新辅助/辅助化疗在内的标准治疗后入组。高危定义为：1）原发病灶切除后病理pN2-3/任何pT、pN1/T2或pN0-3/pT3-4（Stratum A）；2）新辅助化疗后存在侵袭性残留病灶（乳房和/或淋巴结）（Stratum B）。患者被随机分配（1:1）接受阿维鲁单抗10 mg/kg静脉注射，每2周一次，持续52周，或进行观察。主要终点是总人群和Stratum B中的无病生存期（DFS）；次要终点包括OS等。

 

结果显示，从2016年6月至2020年10月，共有来自64个意大利中心和6个英国中心的477例患者被随机分配。11例患者（3例阿维鲁单抗，8例对照）在随机分组后立即撤回同意，因此被排除在进一步分析之外。Stratum B（即non-pCR患者）有383例，Stratum A（术后/辅助化疗后高危患者）83例。图2~5中报告两个主要DFS终点和次要OS终点的疗效结果。没有新的安全信号（图6）。结论认为，在高危TNBC患者中，与对照相比，为期52周的辅助阿维鲁单抗治疗并未显著改善DFS（HR 0.81，P=0.172）。然而，与对照相比，使用阿维鲁单抗后次要终点OS显著改善（HR 0.66，P=0.035）。

 

图1.患者基线特征

 

图2.ITT人群的DFS

 

图3.Stratum B患者DFS

 

图4.ITT人群的OS

 

图5.ITT人群的无远处疾病生存期

 

图6.免疫相关不良事件

 

 

一项蒽环类药物序贯紫杉烷对比蒽环类药物序贯紫杉烷联合卡铂（新）辅助治疗早期三阴性乳腺癌患者的随机、多中心、开放标签III期试验：韩国癌症研究组BR 15-1 PEARLY试验^[2]

 

TNBC以早期复发风险高和预后差而著称。铂类药物作为TNBC的新辅助化疗可增加病理完全缓解（pCR）率。然而，关于在这种情况下铂类药物的生存益处的证据仍不明确。PEARLY试验是一项多中心、随机、开放标签的III期研究，旨在评估与标准蒽环类/紫杉烷治疗相比，卡铂联合蒽环类/紫杉烷治疗在早期TNBC中作为新辅助或辅助治疗的有效性和安全性。

 

研究将II期或III期TNBC患者随机分配到卡铂组或标准治疗组，根据淋巴结状态、机构、治疗设置（新辅助与辅助）和生殖系BRCA状态进行分层。标准治疗涉及多柔比星和环磷酰胺（AC），随后是紫杉烷治疗。试验组在AC后包括卡铂和紫杉烷。主要终点是无事件生存期（EFS），定义为新辅助治疗组的疾病进展或不可手术状态、局部或远处复发、第二原发癌的发生或任何原因导致的死亡，而次要终点包括总生存期（OS）、无侵袭性疾病生存期（IDFS）、无远处复发生存期（DRFS）、pCR率和安全性。

 

2016年1月至2024年2月14日期间，共招募了韩国22家机构的868例患者。在中位随访时间为57.2个月时，与对照组相比，卡铂显著改善EFS（HR 0.67；95%CI：0.49~0.92；P=0.012），年EFS率从74.4%提高到82.3%，绝对差异为7.9%异（图1）。亚组分析显示，各类患者均有一致获益（图2）。无病生存期（IDFS）和无远处复发生存期（DRFS）等次要终点也支持使用卡铂（图3）。总生存期（OS）数据尚不成熟，卡铂组共有43例患者（10.2%）死亡，对照组共有57例患者（13.1%）死亡（HR 0.65；95%CI：0.42~1.02）（图4）。卡铂组3级治疗相关不良事件发生率为74.7%（1例因感染死亡），对照组为56.7%（2例分别因感染和自杀死亡）（图5-6）。结论认为，在标准蒽环类药物后加用卡铂，随后进行紫杉烷治疗，可显著改善早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的无事件生存期（EFS）。安全性特征与每种方案的已知特征一致。

 

图1.主要终点ITT人群的EFS

 

图2.各亚组EFS

 

图3.次要终点IDFS和DRFS

 

图4.次要终点OS

 

图5.两组患者的血液学和非血液学不良事件

 

图6.两组患者的整体不良事件和治疗耐受性

 

 

很高兴在2024年ASCO现场与大家分享关于两项早期三阴性乳腺癌的一个治疗策略的优化。本次大会报道的A-BRAVE试验，是一项随机三期临床试验，旨在探索PD-L1免疫检查点制剂阿维鲁单抗在早期高危三阴性乳腺癌辅助治疗中的应用价值。研究将所有患者被随机分成两组，一组接受为期52周的阿维鲁单抗治疗，每两周给药一次。另一组作为对照组，为观察组。入组人群为早期高危三阴性乳腺癌患者，分为两个队列：队列A为直接手术后接受标准化疗的高危患者，包括淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤负荷为T2和T3以上的患者。队列B为接受新辅助化疗后non-pCR的患者。两个队列的患者按照1:1的比例随机分组。研究的主要终点是整组患者的3年DFS（无病生存期）和特定亚组（接受新辅助治疗患者）的DFS。次要研究终点包括OS（总生存期）以及无远处复发等。

 

这项研究在64个意大利中心和6个英国研究中心进行，从2016年到2020年共入组477例患者。其中，383例患者属于队列B（接受新辅助化疗）。最终结果显示，与对照组相比，接受52周阿维鲁单抗治疗的患者在3年DFS方面并未显示出显著差异。这表明在蒽环紫杉化疗的基础上加入免疫制剂并不能降低高危患者的复发转移风险。然而，研究也观察到部分患者的OS有所延长，具体机制正在进一步分析中，可能会从组织病理和外周血检测中来探索。

 

总之，这项旨在评估早期高危三阴性乳腺癌患者的辅助治疗效果的随机三期免疫治疗研究，结果方面，尽管在DFS方面未观察到显著差异，但OS的延长为我们提供新的研究方向。

 

第二项跟大家分享的临床研究是关于铂类在早期三阴性乳腺癌中的价值。这个问题在临床实践中一直备受关注且存在争议。虽然铂类在新辅助治疗中，与蒽环紫杉类药物联合使用能够提升疗效，但其在辅助治疗中的应用效果并不明确。

 

今年ASCO大会上报道的PEARLY研究是一项来自韩国的随机3期临床研究。该研究评估在蒽环类药物基础上加入铂类对早期三阴性乳腺癌（包括新辅助治疗和辅助治疗）患者的治疗效果。具体而言，新辅助治疗组的患者在手术前接受蒽环紫杉治疗，试验组则在此基础上额外接受4个周期的铂类治疗；而术后辅助治疗组则在手术后接受蒽环紫杉治疗，试验组同样在紫杉治疗后再进行4个周期的铂类治疗。

 

该研究主要观察5年的无事件生存期（EFS）。研究原计划招募878例患者，实际在2016年1月至2024年2月期间，韩国22个中心共招募了868例患者。中位随访时间为57.2个月。结果显示，加入铂类治疗能显著提高患者的EFS，使其从对照组的74.4%提升到试验组的82.3%，有7.9%的绝对差异。HR值为0.67，P值为0.012，表明这是一个阳性结果。

 

研究在入组时还考虑不同分层的因素，包括淋巴结状态、化疗方案类型（新辅助或辅助）以及是否存在BRCA1/2基因突变。在不同分层中，加入铂类治疗均显示出一致的效果，即在蒽环紫杉基础上加入铂类能显著提高患者的EFS和疗效。次要研究终点，如无病生存期（IDFS）等，也呈现出阳性结果。然而，研究也显示，加入铂类治疗会增加≥3级不良事件的发生率。试验组中≥3级不良事件的发生率高达74.7%，其中一例为治疗相关性感染导致的死亡；而对照组中≥3级不良事件的发生率为56.7%，其中两例治疗相关死亡，包括一例感染和一例自杀。

 

总体来说，尽管加入铂类治疗会增加毒性风险，但其在早期高危三阴性乳腺癌患者中的耐受性尚可。研究结论认为，在早期TNBC新辅助治疗和术后辅助治疗中加入铂类治疗均能提高预后。

 

▌参考文献：

 

[1]Pier Franco Conte，et al.A-BRAVE trial:A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy..2024ASCO，abstract LBA500

 

[2]Joohyuk Sohn，et al.A randomized，multicenter，open-label，phase III trial comparing anthracyclines followed by taxane versus anthracyclines followed by taxane plus carboplatin as(neo)adjuvant therapy in patients with early triple-negative breast cancer:Korean Cancer Study Group BR 15-1 PEARLY trial..2024ASCO，abstract LBA502