近年来，乳腺癌治疗中HER2（人表皮生长因子受体2）表达状态的准确检测对于指导个体化治疗策略至关重要。然而，HER2表达的异质性，包括空间异质性和时间异质性，给临床治疗决策带来了挑战。本文中，福建省立医院叶松青教授将结合最新研究成果和临床实践，深入探讨肿瘤HER2表达异质性的影响，以及如何在临床治疗决策中合理选择样本（原发灶或转移灶）的检测结果来使用新型ADC药物治疗，以期为乳腺癌患者的个体化治疗提供更为精准的指导。
编者按：近年来，乳腺癌治疗中HER2（人表皮生长因子受体2）表达状态的准确检测对于指导个体化治疗策略至关重要。然而，HER2表达的异质性，包括空间异质性和时间异质性，给临床治疗决策带来了挑战。本文中，福建省立医院叶松青教授将结合最新研究成果和临床实践，深入探讨肿瘤HER2表达异质性的影响，以及如何在临床治疗决策中合理选择样本（原发灶或转移灶）的检测结果来使用新型ADC药物治疗，以期为乳腺癌患者的个体化治疗提供更为精准的指导。
#1
肿瘤瞭望：IHC HER2表达除了在治疗过程中发生变化，检测结果也存在不一致性，在临床治疗决策中，您会依据什么样本（原发灶还是转移灶）的检测结果来使用新型ADC药物治疗？如何考虑？
叶松青教授：肿瘤的发生、发展存在异质性，包括空间异质性和时间异质性。空间异质性包括转移灶和原发灶之间的异质性，也包括同一病灶内的病理异质性；时间异质性包括肿瘤在疾病发展的不同时期发生的异质性变化。以HER2为例，同一肿瘤组织中HER2表达并非均匀分布，可能存在活检取的部位、病理切片不能准确反应整个肿瘤组织中HER2表达的情况。
2023 ASCO HEROD-BC研究探索了1299例乳腺癌原发灶和配对复发/转移灶的HER2检测不一致，28.5%乳腺癌患者（370例）存在原发灶和转移灶之间HER2状态的异质性，31.7%HER2-0乳腺癌患者（144例）转化为HER2低表达。乳腺癌不同转移灶之间HER2状态的空间异质性百分比约16.7%。
△HEROD-BC研究乳腺癌转移灶之间HER2状态的空间异质性和时间异质性
在DESTINY-Breast04研究中HER2 IHC标本35%（n=196）来自原发灶，65%（n=359）来自转移灶。在标本来自原发灶的患者中，T-DXd组mPFS为9.6个月，化疗组mPFS为4.2个月，HR=0.47（95%CI：0.32～0.70）；在标本来自转移灶的患者中，T-DXd组mPFS为10.9个月，化疗组mPFS为5.4个月，HR=0.50（95%CI：0.38～0.66）。由此可见，无论是原发灶还是转移灶标本检测出HER2低表达，使用T-DXd相对化疗都能取得疗效改善。
第七届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC7）对这个问题也做了投票，94.7%的专家赞同“无论评估的是疾病分期或检查部位（原发灶或转移灶），只要有一个样本检测到HER2低表达，就符合T-DXd的治疗条件。
△ABC7上针对HER2 LOW的投票
#2
肿瘤瞭望：乳腺癌中HER2表达存在时空异质性，已有研究表明HER2 IHC低表达/超低表达患者能从T-DXd获得更多治疗机会，基于此，目前临床实践是否需要对HER2 IHC 0患者进行再次活检？HER2表达检测的结果受哪些因素影响？
叶松青教授：HER2 IHC 0需不需要再次活检可以从HER2表达、药物获益情况和HER2判读等方面来考虑。
HER2表达是一个连续变量，T-DXd不断突破抗HER2靶向治疗获益人群的HER2表达下限，HER2 IHC低表达/超低表达患者都能从T-DXd治疗中获益，HER2表达临界值的确定成为当下临床及病理医生关注的重点。在目前定义的HER2 IHC 0的患者中并不是所有的患者HER2不表达，而是存在相当一部分患者为HER2超低表达，即IHC 0可以进一步分为HER2超低表达（Ultralow 0＜IHC＜1+）和HER2纯零表达。
DB-06研究中Ultralow人群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者占比20～25%。在既往文献中评估为HER2 IHC 0的样本中，约60%的样本至少被1位病理医生评价为HER2 Ultralow。全国10家病理中心HER2 PATH研究数据提示在HR+/HER2-人群中，HER2 Ultralow占比13.1%（249/1908）；在既往评估为IHC 0的人群中，HER2 Ultralow占比44.4%（303/682），不同医院中心HER2 Ultralow比例可能存在一些差异。
HER2 Ultralow的出现对病理医生的判读存在一定的挑战。其中，判读出现偏差也主要在“0”与“HER2 Ultralow”，HER2 PATH研究中评价为IHC 0的样本中，整体判读一致性才为74.1%（158/229）。因此，对于HER2 IHC初始判读为0且无细胞膜染色的患者，我们有可能通过再活检、或重新判读原发灶的状态、更换蜡块等途径增加检测结果为HER2 Ultralow甚至HER2低表达的机会。
2023 ASCO上一项回顾性研究表明，512名至少有一次使用活检样本得到HER2检测结果的TNBC MBC患者，每多做一次活检，1/3既往HER2 0的患者能重新检测出HER2低表达，活检结果为HER2低表达的概率随着活检次数增加而增加。
对于HER2 ultralow是否也有类似发现？
准确检测HER2表达状态是制定ADC药物治疗方案的先决条件，其影响因素涉及到检测过程中的各个环节，包括检测前的固定时间、取材、保存等，手术前乳腺癌空心针活检CNB和手术切除样本SEB间在HER2 Ultralow状态也有差别，有研究提示，CNB和SEB样本HER2状态总体不一致率为22.13%，多次取材减小组织异质性影响；检测中所使用的技术如抗体、检测平台、染色试剂等其他因素的差异影响以及检测后判读的准确性等。
目前IHC是检测HER2低水平表达所依赖的最好办法，并非最理想办法，检测流程需规范化和判读标准精细化，目前开展的AI辅助诊断的研究有望进一步提高其准确性。HER2检测新技术如qRT-PCR技术、AQUA分析、新型定量IHC方法以及深度学习技术等在不断探索及验证以提高HER2表达的精准检测。
由于HER2 Ultralow在T-DXd治疗中能获益，在病理报告中注明HER2 IHC 0染色情况（0，缺乏细胞膜染色）或HER2 IHC 0（0，细胞膜染色），临床医生可能更能方便识别HER2超低表达（即存在膜染色的IHC 0）患者。未来，HER2获益的下限仍在不断探索中。
叶松青教授
福建省立医院乳腺外科主任医师
科室行政副主任（负责日常工作）
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
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