编者按：2024年7月5-7日，2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Beast of ASCO®2024 China在广州盛大举行。6日，泌尿系统肿瘤专场召开，汇聚了ASCO重磅进展。在肾癌治疗领域，除了国际进展外，我国在免疫联合治疗、HIF-2α抑制剂联合应用等一线、二线治疗方面取得了长足进步，并登临国际舞台展现了中国的前沿科学实力。此次会议现场，“肿瘤瞭望”特别邀请北京大学肿瘤医院郭军教授纵览晚期肾癌的发展现状与前景，并采访北京大学肿瘤医院盛锡楠教授和中山大学肿瘤防治中心董培教授，纵览近年来国内外肾癌治疗未满足的临床需求及前沿进展，把握肾癌联合治疗发展趋势。

 

 

郭军教授：非常高兴在BOC/BOA年会跟大家谈一谈肾癌近年来的进展。目前在全球范围内，靶向治疗、免疫治疗联合治疗（靶免治疗）仍是转移性肾癌的一线标准治疗方案，在客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都具有压倒性优势。

 

国际专家对肾癌一线治疗有许多新的尝试，而更重要是二线治疗仍有很多未满足需求，也是研究的重点。在肾癌的二线治疗中，2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）报道的一项研究证实卡博替尼联合免疫治疗较卡博替尼单靶二线治疗并未带来疗效改善^[1]。Laurence Albiges教授采用仑伐替尼联合HIF-2α抑制剂二线治疗取得突破^[2]，其结果较既往卡博替尼单药研究明显更具优势。此外，我国的伏罗尼布（CM082）联合依维莫司在靶免治疗后二线应用的扩展性研究正在开展^[3]，也将成为一个非常不错的选择。

 

虽然现有的二线成果难以撼动靶免治疗在一线的地位，但这也是未来我国值得探索方向。除上述研究之外，二线治疗是否真的免疫治疗无效仍尚未可知，可能仅仅是PD-1/L1无效。如今仍有许多新型免疫治疗药物、抗血管生成药物等在肾癌三线、二线，乃至一线不断尝试，更多研究正在如火如荼地进行。所以我相信，未来肾癌的治疗一定会取得明显进步，带来一片光明的前景。

 

盛锡楠教授：靶免联合治疗已成为晚期肾癌主要的一线治疗方式，使治疗格局发生了巨大变化。我们首先面临的问题就是靶免治疗失败后患者的治疗选择。去年的CONTACT-03研究^[1]对二线继续选择靶向治疗或靶免联合治疗展开了探讨，KEYMAKER-U03B研究^[2]初步显示了HIF-2α抑制剂联合TKI的更好疗效，但仍需更多Ⅲ期临床研究确立标准治疗选择。

 

目前肾癌的治疗选择日益增多，对于晚期肾透明细胞癌一线治疗，不同的靶向药物、免疫治疗药物间的最佳组合需要探索。同时我们也看到靶联合治疗在中高危患者人群中疗效更好。对于低危人群靶向治疗效果不错，如何进一步提升疗效值得考虑。今年ASCO还提出了极低危的概念^[4]，极低危人群是否更适合靶向治疗、普通低危患者是否仍从靶免联合治疗中获益等优势人群选择问题是非常值得关注的研究热点。

 

对于非透明细胞肾癌药物治疗仍未取得较大突破，一是因为该癌种亚型特别多，二是我们该亚型的生物学特点知之甚少，三是患者数较少致使无法开展非透明细胞肾癌的大型临床研究。

 

我想，上述临床需求需要我们积极面对和关注，并开展相应的临床研究探索展每一个未满足的临床需求。

 

董培教授：目前对于非透明细胞肾癌，国内外指南均推荐一线首选参与临床研究，仍存在大量未满足临床需求，国内的华西医院、仁济医院以及我中心都在进行相关探索。2024年ASCO年会我中心团队公布了一项安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗非透明细胞肾癌的Ⅱ期研究数据，显示整体ORR率达到52.9%，mPFS达到15.1个月，从而提示了靶免联合治疗对非透明细胞肾癌的整体疗效^[5]。需要注意的是，由于该癌种的异质性存在，不同亚型对于治疗的反应性存在很大不同，对免疫治疗疗效差异也非常显著。因此，临床中需要遵循个体化治疗原则，为不同亚型患者选择最优化的治疗方案。

 

对于一线免疫治疗耐药后的研究进展是大家关注的热点，但目前国内很多患者一线仍然仅采用单纯的靶向治疗，其后的二线选择也是我中心团队所关注的问题。2024年ASCO年会我中心团队带来了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗TKI一线经治后进展患者的研究，结果显示ORR达到34.3%，mPFS为10.0个月，提示靶免联合二线治疗对靶向单药经治耐药患者的疗效优势^[6]。目前该研究仍在继续，希望未来的数据能够带来更多获益。

 

在个体化治疗方面，患者可能存在不同的进展模式。若患者出现全面进展，那么强化治疗或更换药物能够获得更好疗效；若患者在经历了长期的疾病控制后出现寡转移或寡进展，此时可能未出现耐药。我中心团队对寡转移也进行了探索。2024年ASCO我中心的一份壁报显示，对于一线治疗后寡进展患者，在原治疗方案的基础上联合立体定向放射治疗（SBRT），局部控制率达到97.1%，再次获得了15.0个月mPFS，期待未来能够进一步取得OS获益[7]。

 

盛锡楠教授：在晚期肾癌的药物治疗方面，我们在2023年在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）报告了RENOTORCH研究。该研究是我院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头的，全球肾癌领域第八项随机、对照、多中心的Ⅲ期临床研究，也是我国肾癌治疗史上最大型的Ⅲ期临床研究。该研究证实了阿昔替尼联合特瑞普利单抗较舒尼替尼在中高危晚期肾癌的疗效优势，既往证实肾癌从免疫治疗获益的研究多来自亚组分析，而本研究最重要的意义是为中高危患者提供了靶免联合治疗的直接证据^[8]。基于该研究，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗中高危肾细胞癌的适应症。对我国医生和老百姓而言，真正意义上使得中国的晚期肾癌治疗进入了靶免联合治疗时代，掀开了新的篇章。

 

对于肾透明细胞癌低危人群，我们也在展开新的尝试，并即将发起一项VEGF联合PD-L1单抗的临床研究，以探索免疫联合治疗是否对低危患者具有治疗获益。2024年ASCO会议中，我中心团队报道了一项中国人群使用HIF-2α抑制剂联合仑伐替尼的Ⅰ期临床研究，显示贝组替凡(Belzutifan)联合仑伐替尼用于多线治疗失败的肾癌患者ORR达到50%，mPFS为13.7个月，为后续HIF-2α抑制剂在国内上市提供了初步的基础数据^[9]。在晚期肾癌的二线治疗中，HIF-2α抑制剂在国外已经成功上市，国内自主研发的2个HIF-2α抑制剂也在郭军教授的带领下正在开展相关研究。希望我们自己的HIF-2α抑制剂能够尽快用于我国临床实践。

 

在晚期肾癌的临床研究方面，我想任何有创新性的药物、改变治疗领域的药物、为患者带来临床疗效的治疗策略和探索，都属于新质生产力。

 

盛锡楠教授：国内外指南对于晚期肾癌的首选用药都基于循证医学证据予以推荐，危险分层是一个很重要的参考因素。根据目前国内的可及性现状，中高危人群一线首选阿昔替尼联合特瑞普利单抗；低危人群仍可将靶向治疗药物作为可选治疗手段。对于生物学行为相对恶劣的低危人群，如肝、脑转移患者，可积极尝试靶免联合治疗。

 

在二线治疗方面，若既往仅采用了靶向治疗，毫无疑问二线会考虑靶免联合治疗。而对于靶免联合治疗失败患者的二线治疗，目前的最强循证医学证据是HIF-2α抑制剂贝组替凡治疗晚期肾透明细胞癌的Ⅲ期研究，其mPFS仅5.6个月，虽然在统计学上获得阳性结果，可能更多患者会获益，但其在数值方面与依维莫司并无差异^[10]。所以未来可能会继续探索在联合治疗方面的疗效。

 

肾癌单药治疗的时代很快就会过去，联合用药时代即将到来，比如HIF-2α抑制剂联合TKI，仑伐替尼、伏罗尼布联合依维莫司等，也许部分特殊患者单药即可，但二线治疗发展的大趋势仍是联合用药。如果用一句话概括二线治疗的选择——联合是主要策略，无论是靶免联合还是不同的靶向治疗联合。

 

肾癌的治疗选择越来越多，生存及治疗时间也越来越长，但目前二线、三线、四线等后线治疗的循证医学证据仍不充足。常规而言，既往未使用过的药物理论上都可作为后线治疗选择，但随着治疗疗效的提升，我们对临床未满足的需求的认识还十分匮乏，比如因为既往三线治疗方案存在许多不确定性，故我们在今年的指南中将三线治疗推荐予以删除。因此，需要更多的探索去解决临床的未满足需求。

 

参考文献

 

[1]Choueiri T K，Albiges L，Tomczak P，et al.Efficacy and safety of atezolizumab plus cabozantinib vs cabozantinib alone after progression with prior immune checkpoint inhibitor(ICI)treatment in metastatic renal cell carcinoma(RCC):Primary PFS analysis from the phase 3，randomized，open-label CONTACT-03 study[J].2023 ASCO Abstract LBA 4500.

 

[2]Albiges L，Beckermann K，Miller W H，et al.Belzutifan plus lenvatinib for patients(pts)with advanced clear cell renal cell carcinoma(ccRCC)after progression on a PD-1/L1 and VEGF inhibitor:Preliminary results of arm B5 of the phase 1/2 KEYMAKER-U03B study[J].2023 ASCO Abstract 4553.

 

[3]Sheng X，Ye D，Zhou A P，et al.Vorolanib，everolimus，and the combination in patients with pretreated metastatic renal cell carcinoma(CONCEPT study):A randomized，phase 3，double-blind，multicenter trial[J].2021 ASCO Abstract 4512.

 

[4]Martin Zarba，et al.Systemic treatments in favorable and very favorable risk metastatic renal cell carcinoma(mRCC):Real world evidence from the International mRCC Database Consortium(IMDC).2024 ASCO Abstract 4514.

 

[5]Dong P，Wei W，Jiang L，et al.Anlotinib combined with sintilimab as first-line treatment in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma(nccRR):Preliminary results from an exploratory prospective multicentre clinical study[J].2024 ASCO Abstract 4544.

 

[6]Jiang L，Zheng X，Wei W，et al.Camrelizumab plus apatinib for advanced renal cell carcinoma patients after first-line tyrosine kinase inhibitor treatment failure:A multicenter phase II trial[J].2024 Abstract 4539.

 

[7]Zhang X，Liu R，Liu Y，et al.Preliminary results from a phase II clinical study of first-line drugs combined with stereotactic body radiotherapy(SBRT)in the treatment of oligoprogressive renal cell carcinoma[J].2024 ASCO Abstract 4540.

 

[8]Sheng X，Ye M，Zou Q，et al.1882O RENOTORCH:Toripalimab combined with axitinib versus sunitinib in first-line treatment of advanced renal-cell carcinoma(RCC)-A randomized，open-label，phase III study[J].Annals of Oncology，2023，34:S1011-S1012.2023 EMSO 1882O.

 

[9]Sheng X，Guo H，Yao X，et al.Belzutifan plus lenvatinib(len)for Chinese patients(pts)with previously treated advanced clear cell renal cell carcinoma(ccRCC):Preliminary results of cohort 1 of the phase 1 LITESPARK-010 study[J].2024 ASCO Abstract 4537.

 

[10]Albiges L，Rini B I，Peltola K，et al.LBA88 Belzutifan versus everolimus in participants(pts)with previously treated advanced clear cell renal cell carcinoma(ccRCC):Randomized open-label phase III LITESPARK-005 study[J].Annals of Oncology，2023，34:S1329-S1330.2023 ESMO LBA 88.