2024年7月5-6日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO?2024 China”在广州召开。妇科肿瘤专场摘选2024 ASCO四项重要研究（摘要号5504、5506、LBA5500和LBA5516）进行讨论，云南省肿瘤医院杨宏英教授针对以上四项研究进行评述。
2024年7月5-6日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2024年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO®2024 China”在广州召开。妇科肿瘤专场摘选2024 ASCO四项重要研究（摘要号5504、5506、LBA5500和LBA5516）进行讨论，云南省肿瘤医院杨宏英教授针对以上四项研究进行评述。
01
高危早期宫颈癌患者根治性子宫切除术后同步放化疗后的辅助化疗NRG Oncology/RTOG0724/GOG-0724的结果
III期国际试验NRG Oncology/RTOG0724/GOG-0724招募了根治性术后有高危因素（宫旁阳性、淋巴结阳性）的患者，212名符合条件/已分析，其中109例接受同步放化疗（CRT），103例患者接受CRT加4个周期的辅助化疗（CRT+化疗）。主要终点是无病生存期（DFS）。CRT组和CRT+化疗组的4年DFS率估计值分别为76.2%和76.9%（HR=1.05;P=0.56）；4年总生存（OS）率分别为87.3%和89%（HR=0.91;P=0.40）。研究得出结论，根治性子宫切除术后有高危因素的宫颈癌患者，CRT后增加系统化疗并不能改善DFS或OS。
GOG-0724研究和OUTBACK研究结果
往届ASCO会议公布的OUTBACK研究在局部晚期宫颈癌（鳞状细胞癌、腺鳞癌或FIGO 2008 IB1期伴淋巴结受累的腺癌，或IB2、II、IIIB或IV期）患者中对比放化疗后辅助治疗vs单独放化疗，也得出阴性的结果。
述评
早期宫颈癌根治性手术后的辅助治疗取决于术后组织病理，高危因素包括淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润，具备任何一个高危因素如影像学检查无腹主动脉旁淋巴结和其他部位转移，需补充盆腔体外放疗+含铂同期化疗（证据等级I）。
本研究及OUTBACK研究结果均显示，具有高危因素的宫颈癌患者加用辅助化疗未带来额外的DFS、OS或无进展生存（PFS）获益，研究对常见组织类型的宫颈癌术后治疗提供了循证医学证据。
我国一项Ⅲ期研究——STARS研究，将IB1-IIA2期宫颈癌根治术后存在病理高危因素的患者随机分为3组：单纯放疗组、同步放化疗组和序贯放化疗组。结果显示序贯放化疗组有较高的3年无病生存并能降低死亡风险，可推荐用于放疗资源紧张的地区；
宫颈癌的组织学分类包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞神经内分泌癌还有其他罕见类型包括透明细胞癌、未分化癌、淋巴上皮瘤样癌等。系统化疗对特殊、罕见癌型的治疗权重有待进一步探讨;
宫颈癌的治疗仍在不断发展。对于一些高复发风险的患者，未来的研究可能会集中在寻找更有效的治疗方案，如免疫、ADC、TKI等药物的引入以及利用分子诊断来预测哪些患者可能从辅助化疗中获益。
02
NEO研究:奥拉帕利新辅助治疗铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的一项II期、多中心、随机研究
NEO研究纳入44例未经过PARP抑制剂治疗，接受过≥6个月铂类化疗后复发的铂敏感高级别浆液性卵巢癌，患者适合进行二次细胞减灭术，给予新辅助奥拉帕利治疗（300 mg，口服，每日两次），持续6±2周；术后患者1:1随机分组至6个周期铂类化疗+奥拉帕利维持治疗（A组，n=19）或单独奥拉帕利治疗（B组，n=17）。
A组和B组的3年PFS率分别为46.8%和46.3%，4年PFS率分别为46.8%和38.6%（HR=1.31；95%CI:0.54-3.15，P=0.55）；
A组和B组的3年OS率分别为84.2%和75.1%，4年OS率分别为65.2%和75.1%（HR=0.90；0.28-2.83，P=0.85）；
NEO研究生存结果
在36名进行手术的患者中，31名（86%）经手术后无可见残留病灶；无可见残留病灶的患者有更好的OS（HR=0.23，P=0.0097）；
奥拉帕利新辅助治疗期间，没有大于3级的不良事件发生，2名患者（5%）至少有一次剂量调整（剂量减少或不变）。13名患者停止维持治疗，无疾病进展。
NEO研究结论：①在二次肿瘤细胞减灭术后病变完全切除的患者中，单独使用奥拉帕利与化疗后使用奥拉帕利一样有效，并且单独使用毒性较小；②在这项研究选定的人群中，通过靶向治疗进行降阶治疗存在可能性；③需要进一步的临床和转化研究来研究患者的无化疗选择。
此外，II期NOW研究也证明奥拉帕利单药作为BRCA突变卵巢癌患者的新辅助治疗方案具有良好的可行性和安全性，并展现出潜在的疗效优势。杨教授在报告中综合这两项研究的发现进行述评。
述评
奥拉帕利是一种PARP抑制剂，在卵巢癌的治疗中扮演者重要的角色。奥拉帕利用于BRCA突变型晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，显著延长了患者的PFS和OS。NEO研究和NOW研究探索了在铂敏感复发性和初治的HGSOC中奥拉帕利的使用前置，从研究结果来看，奥拉帕利新辅助治疗后提高了手术切除率，且NEO研究在病灶完全切除的患者中，奥拉帕利单药与化疗/奥拉帕利联用的疗效接近，但安全性更好；
NEO研究和NOW研究均为II期试验，研究目的主要考虑奥拉帕利新辅助治疗后行肿瘤细胞减灭术的可能性，样本量少，入选条件严格，对研究的远期疗效尚需进一步评估；
研究中入组的为未接受过PARPi治疗的患者，而目前临床实践中越来越多的患者接受了PARPi，后续研究应考虑目前的临床实际情况进行设计。
扩大样本量：进行多中心临床试验，以扩大样本量，并提高研究结果的可靠任和普适性。
纳入更多亚型：扩大研究范围，纳入更多类型的卵巢癌患者，例如非BRCA突变卵巢癌患者，以评估PARPi新辅助治疗在更广泛人群中的应用价值。
综上，PARPi新辅助治疗BRCA突变卵巢癌是一个非常有前景的研究方向，需要进一步开展更多高质量的临床试验，以确定最佳的治疗方案，并提高患者的预后。
03
BrUOG 354研究:纳武利尤单独治疗或与伊匹木单抗联合治疗卵巢癌和其他肾外透明细胞癌患者的随机II期试验
BrUOG 354试验是一项随机、非比较性、II期试验，招募了44名透明细胞癌（CCC）患者（包括36名卵巢癌患者，6名子宫癌患者，2名其他肿瘤类型患者），给予纳武利尤单抗单药治疗（n=14）或纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗（n=30）。主要终点是ORR。与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合方案的有效率更高，ORR分别为33.3%vs 14.3%。免疫联合治疗组比免疫单药组的生存期更长，中位PFS分别为5.6和2.2个月，中位OS分别为24.7和17.3个月。没有发现新的安全信号。研究结果显示免疫疗法是这些罕见和侵袭性恶性肿瘤患者的重要且可选择的治疗方案。
对比NRG-GY003研究、SWOG-S1609研究和BrUOG354研究，我们可以得出以下结论：
免疫疗法有效：以上研究均表明，免疫疗法对卵巢和其他非肾性CCC患者具有一定的疗效，能够提高ORR并延长生存期；
联合治疗优于单药治疗：所有研究都显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的疗效优于纳武利尤单抗单药治疗组；
安全性：虽然免疫疗法存在一定的副作用，但以上研究均未发现新的安全性信号。
对比NRG-GY003研究、SWOG-S1609研究和BrUOG354研究
2022 ASCO发布的一项贝伐珠单抗和一线化疗改善晚期卵巢透明细胞癌的生存结局的多中心回顾性分析（摘要5502）显示，在铂类化疗中加入贝伐珠单抗可改善PFS和OS，IIIA-B期患者获益尤为显著；相比大量腹腔积液患者，腹腔积液较少的患者应用贝伐珠单抗更为有效；肿瘤完全切除仍是改善生存的最主要因素。但这项研究的局限性是回顾性对照原因导致两组治疗之间有潜在差异，入组患者背景存在差异。
述评
透明细胞癌是一种罕见、恶性的肿瘤，它可以发生在多个器官，包括肾脏、卵巢、胰腺等，预后相对较差。透明细胞癌的分子细胞学特征包括基因突变、染色体异常、信号通路的改变等，而信号通路的改变包括PI3K/AKT通路、免疫检查点信号通路等，这些可能成为潜在的治疗靶点，因此免疫治疗可能是其有效的治疗策略;
纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合治疗是PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂的组合治疗方案，多项临床研究显示，这种联合治疗可以提高肿瘤患者的ORR和OS，并且可能带来更持久的响应。
BrUOG 354研究作为一项随机、非比较、II期研究，结果显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR、中位PFS、中位OS均有提升。联合治疗组可能伴有更高的治疗相关不良事件发生率，但整体可管理。
BrUOG 354研究结果显示，免疫疗法为卵巢和其他非肾性CCC患者提供了一种新的治疗选择，但仍需要进一步的研究来优化治疗方案，并探索其与其他药物的联合应用。
其他研究探索：①其他免疫检查点抑制剂：除了纳武利尤单抗和伊匹木单抗，还有其他免疫检查点抑制剂正在被研究用于治疗卵巢和其他非肾性透明细胞癌，例如帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗。②联合化疗或其他治疗：研究人员正在探索将免疫疗法与其他治疗方法联合应用，例如化疗、靶向治疗和放疗，以提高疗效。
总结：免疫疗法为卵巢和其他非肾性透明细胞癌患者提供了一种有希望的治疗选择。虽然目前的研究结果令人鼓舞，但仍需要进一步的研究来优化治疗方案并提高疗效。
04
SCORES研究:苏维西塔单抗联合化疗治疗铂类耐药卵巢癌的随机、双盲、安慰剂对照、III期研究
SCORES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入421例铂耐药复发性卵巢癌、输卵管癌和原发腹膜癌患者，按2:1比例随机分为苏维西塔单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组。主要研究终点为由盲法独立评审委员会（BICR）评估的PFS。研究结果显示：苏维西塔单抗组的中位PFS为5.49个月，显著高于对照组的2.73个月（HR=0.46，P<0.0001）；BICR评估的ORR分别为26.0%和12.1%，疾病控制率（DCR）为76.5%和49.3%；中位缓解持续时间（DOR）为8.80和6.05个月；随访14个月后中位OS为16.07和14.88个月（HR=0.79；P=0.1244），OS数据尚未成熟。在研究组和对照组，≥3级治疗期间出现的不良反应（TEAE）分别为81.9%和66.2%，因不良反应中断治疗的发生率分别为5.3%和2.2%。
SCORES研究主要终点PFS
SCORES研究结论：①SCORES达到了其主要终点：与单独化疗相比，苏维西塔单抗联合化疗在所有预定义亚组中显示出具有统计学意义和临床意义的PFS改善；苏维西塔单抗联合化疗也改善了ORR、DCR和DOR；②OS数据尚不成熟，在苏维西塔单抗组中已显示出明显的OS获益趋势；③苏维西塔单抗的安全性是可控的。
述评
SCORES研究：铂耐药复发性卵巢癌（PROC）是卵巢癌治疗中的一个主要挑战，治疗选择非常有限，目前主要包括非铂化疗、贝伐珠单抗和PARPi等治疗，以及一种新型药物-抗体偶联物MIRV；
本研究旨在为铂耐药卵巢癌的患者提供一种新的治疗选择。研究结果显示，与单独化疗相比，苏维西塔单抗联合化疗显示出PFS改善，也改善了ORR、DCR、DOR，且OS有获益的趋势;
本研究中患者基线包括既往使用过贝伐珠单抗、VEGF抑制剂、PARP抑制剂的耐药患者，为此类治疗方案非常有限的患者提供了新的可能性。
耐药治疗策略探索：
·AURELIA研究：该研究评估了帕唑帕尼联合化疗治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性。结果表明，帕唑帕尼联合化疗可以显著延长患者的PFS，但OS没有显著差异。
·AVANOVA研究：该研究评估了安罗替尼联合化疗治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性。该研究仍在进行中，预计将于2024年完成。
·ATLAS研究：该研究评估了帕博利珠单抗联合化疗治疗铂耐药卵巢癌的疗效和安全性。该研究仍在进行中，预计将于2025年完成。
·TIGIT研究和OX40研究等：一些新的治疗靶点正在研究，相关临床试验正在进行中。
杨宏英教授
云南省肿瘤医院
云南省癌症中心/昆明医科大学第三附属医院
主任医师，科主任，博士生导师
国家癌症中心国家肿瘤质控中心卵巢癌质控副组委
中国肿瘤临床学会（CSCO）理事
中国肿瘤临床学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会副主任委员
世界华人医师协会肿瘤医师协会常务委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会妇科肿瘤学分会第五届委员会委员
云南省医学会妇科肿瘤分会主任委员
云南省医院协会妇科管理专业委员会主任委员
云南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
京公网安备 11010502033352号