编者按：前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，以往主要通过雄激素剥夺治疗（ADT）达到去势水平来控制肿瘤。近年来，以雄激素合成抑制剂和第二代雄激素受体抑制剂为代表的新型内分泌治疗（NHT），为不同阶段的前列腺癌患者带来了更加强效的肿瘤控制效果和生存获益，几乎贯穿早期和晚期治疗、去势敏感和去势抵抗阶段的全程管理过程。本期采访中，《肿瘤瞭望》邀请厦门大学附属第一医院张开颜教授解析以NHT＋ADT为基础的前列腺癌全身治疗策略。本项目由中国人体健康科技促进会发起肿瘤规范化诊疗--“前腺解泌”

 

张开颜教授：前列腺癌全身治疗已经从“ADT-plus”发展至“ADT+NHT-plus”，探索更多新的联合方案，恩扎卢胺以其高效、低毒等优势，已成为众多联合治疗的基础，其在国内获批上市也将为临床医生和患者带来更多生存获益的可能性。

 

张开颜教授：目前早期或局限期高危前列腺癌的全身治疗主要包括3个阶段——新辅助治疗、辅助治疗、生化复发阶段的挽救治疗。

 

首先，新辅助治疗旨在降低肿瘤病理分期、减少手术切缘阳性率与淋巴结累及率，从而减少术后复发。主要的治疗方案以新辅助化疗、ADT为主。大多数前列腺癌新辅助治疗研究并不以病理完全缓解率（pCR）作为主要终点，也缺乏远期生存获益的证据。近年来，一些小样本的2期研究报道了新型内分泌治疗（NHT）联合ADT作为新辅助治疗方案，但所获结果在提升pCR率方面并无显著优势，pCR率不足10%；放疗和新型核素治疗（177Lu-PSMA）的新辅助研究也在探讨中。

 

目前，有关新辅助治疗方案的药物、疗程并没有标准，而且由于存在较大的肿瘤异质性，导致患者对新辅助治疗的反应不一。未来需要更加个体化的精准治疗思路，比如携带AR-V7剪接体突变的患者对内分泌治疗不敏感而应避免选择；携带BRCA1/2突变的患者可选择PARP抑制剂（PARPi）。我们正在开展的一项SEGNO研究（NCT06387056），正是基于这样的思路，根据基因检测结果（生物标志物）来指导新辅助治疗，在NHT＋ADT基础上，携带BRCA1/2突变的患者联合PARPi，携带其他DDR突变的患者联合顺铂，存在dMMR/MSI-H的患者联合免疫检查点抑制剂（ICIs）。

 

 

第二，术后辅助治疗旨在降低局部进展性前列腺癌的复发风险，目前主要用于有不良预后特征的患者，如淋巴结转移、侵犯精囊、切缘阳性等；常见的辅助治疗手段为放疗和ADT；但辅助放疗对淋巴结阳性（pN1）患者的远期获益仍有争议。未来同样需要对患者进行个体化的治疗决策，比如根据肿瘤临床病理特征进行危险分层来选择放疗或内分泌治疗，或者引入其他新型治疗手段。

 

第三，生化复发（BCR）是仅有PSA异常而没有转移证据的阶段，通过一些挽救性治疗措施可以进一步延缓局部和远处转移复发。BCR阶段应尽早提供挽救性放疗（SRT），不需要等到PSA达到异常阈值或者出现影像学病灶时才开始治疗；近年来，NHT在BCR有较大突破，EMBARK研究是全球首个NHT用于BCR高危患者并取得阳性结果的3期试验，恩扎卢胺＋ADT（MFS HR 0.42，P＜0.0001）和恩扎卢胺（MFS HR 0.63，P=0.049）可相较于ADT显著降低转移风险。

 

△EMBARK研究：恩扎卢胺＋ADT组vs.ADT组的MFS

 

△EMBARK研究：恩扎卢胺单药组vs.ADT组的MFS

 

张开颜教授：近年来，已有多项研究证实了NHT＋ADT治疗mHSPC，可带来PFS和OS的显著获益；包括“NHT＋ADT”双药方案，以及“NHT＋ADT＋化疗”“NHT＋ADT＋放化疗”的三联或四联方案。这些治疗方案极大地丰富了mHSPC患者的治疗选择，并增加了患者的治疗获益。手术、放疗等局部治疗在mHPSC中仍有一定的应用价值，主要用于寡转移患者，但需要更大规模的前瞻性临床试验来验证其生存获益。

 

△部分已报道的NHT治疗mHSPC的3期临床试验结果（注：各研究之间不能直接比较）

 

在最新版的2024年CSCO前列腺癌诊疗指南中，主要根据肿瘤负荷高低进行分层推荐。整体上，NHT+ADT已经成为mHSPC的标准治疗方案，能够覆盖高瘤负荷和低瘤负荷患者，而且大多数为I级1A类推荐。“三联”“四联”方案是近年来的一些研究探讨的强化治疗方案，总体上这类强化治疗的毒副作用较大，主要用于高瘤负荷人群，未来需进一步筛选优势获益人群。无论是“二联”还是“三联”“四联”，NHT+ADT均为标准的基础方案，这一方案不仅相较于ADT带来了显著的生存获益，而且大多没有显著增加毒副作用，能够在延长患者生存的同时，维持乃至改善患者的生活质量。

 

张开颜教授：非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）特指临床上在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，但尚未出现传统影像学（如骨扫描、CT、MRI等）确认远处转移的前列腺癌患者；nmCRPC每年的疾病进展风险为34%，全因死亡风险为16%；进展至mCRPC阶段时，年进展风险升高至74%，全因死亡风险升高至56%。二者预后有显著差别。因此，应当在nmCRPC阶段为患者提供充分的治疗，从而延缓其进入mCRPC阶段的时间，改善患者的总体预后。

 

目前，已有ARAMIS、SPARTAN、PROSPER等三项3期临床试验，均显示二代AR抑制剂可为nmCRPC患者带来显著生存获益。其中，全球PROSPER研究有来自中国的24个中心参加。该研究显示，相较于ADT，恩扎卢胺+ADT治疗可显著改善nmCRPC患者的中位无远处转移生存（MFS：36.6 vs 14.7个月，HR 0.29，P＜0.001）和总生存期（OS：67.0 vs 56.3个月，HR 0.73；P＜0.001）。由此可见，这类nmCRPC患者在接受恩扎卢胺+ADT治疗后，OS能够延长11个月，使患者的中位生存超过5年，这是非常具有临床意义的。

 

张开颜教授：对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），ADT+NHT已经成为一线治疗标准，并涌现了众多循证医学证据和NHT方案。例如，全球PREVAIL研究已证实，恩扎卢胺能够使mCRPC患者的疾病进展风险显著降低81%（PFS HR 0.19，P＜0.001），死亡风险显著降低29%（OS HR 0.71，P＜0.001）；Asian PREVAIL研究则进一步证实了在中国等亚洲患者中的一致疗效和安全性，疾病进展风险显著降低69%（PFS HR 0.31，P＜0.0001），死亡风险显著降低67%（OS HR 0.33，P=0.0015）。

 

近年来，越来越多的研究报道了新的一线治疗模式，大多是以NHT＋ADT为基础的联合治疗策略，包括联合PARP抑制剂、联合免疫治疗、联合新型核素治疗等。（1）在联合PARPi方面，PROpel、TALAPRO-2、MAGNITUDE等研究已经取得较为积极的结果，但主要局限于携带HRRm/BRCAm的患者；（2）在联合免疫治疗方面，暂无大型3期研究阳性结果报道，帕博利珠单抗＋恩扎卢胺并不能较安慰剂组显著改善rPFS（10.4 vs.9.0个月；HR 0.98，P=0.41）和OS（24.7 vs.27.3个月；HR 1.04，P=0.66），未来可能需要进一步筛选出联合免疫治疗的优势获益人群；（3）在联合新型核素治疗方面，2期ENZA-p研究显示恩扎卢胺联合177Lu-PSMA显示了积极的抗肿瘤活性和安全性，PSA-PFS延长将近一倍（13.0 vs 7.8个月；HR 0.43；P＜0.0001），相关的3期研究正在开展中，期待未来能够获得阳性结果。

 

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