三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗选择，您倾向于“TP-AC”还是“TP”？2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙《刨根问底》环节，辽宁省肿瘤医院张强教授和邢台市人民医院王丽教授分别阐述了自己的观点，张强教授表示会选择TP-AC方案，王丽教授表示会选择TP方案。会后，肿瘤瞭望邀请两位专家分别阐述了自己的观点。
编者按：三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗选择，您倾向于“TP-AC”还是“TP”？2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙《刨根问底》环节，辽宁省肿瘤医院张强教授和邢台市人民医院王丽教授分别阐述了自己的观点，张强教授表示会选择TP-AC方案，王丽教授表示会选择TP方案。会后，肿瘤瞭望邀请两位专家分别阐述了自己的观点。
亮观点，析原因
张强教授：选择TP-AC方案
多项研究对三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗联合化疗方案进行了探索，包括NeoTRIP研究[1]、NeoPACT研究[2]和IMpassion031研究[3]等，但这些研究获得的pCR结果和EFS获益也不一致。NeoTRIP研究应用卡铂+白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗（TP+PD-L1抑制剂）进行新辅助治疗，结果显示，pCR和EFS均未实现显著获益；NeoPACT研究中，应用卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗进行治疗，在该研究中我们看到了患者pCR和EFS的获益，但该研究为Ⅱ期研究，入组的患者样本量也较小，循证医学证据不足。
TP-AC方案是KEYNOTE-522研究[4]的经典治疗方案，而KEYNOTE-522研究也凭借此方案获得了双终点（pCR和EFS）获益。此外，中位随访63.1个月后[5]，再一次确证了新辅助帕博利珠单抗治疗联合化疗的持续获益，与对照组相比，60个月EFS率提高了9%（81.3%vs 72.3%），无论患者是否达到pCR，无论pCR结果如何，新辅助帕博利珠单抗治疗+化疗并在术后序贯帕利珠单抗辅助治疗，相比于新辅助单纯化疗，可持续为Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者带来EFS获益。
新辅助治疗研究更多的是希望将pCR获益转化为EFS和OS获益。我们所看到的pCR是肿瘤和腋窝淋巴结达到完全缓解，这只是表象。患者可能还同时存在其他亚临床病灶，只有把亚临床病灶和原发灶、淋巴结转移灶同时进行处理后达到pCR，才能给患者带来真正的生存获益。在所有新辅助免疫治疗的配伍方案探索中，只有KEYNOTE-522研究真正实现了原发灶、淋巴结转移灶和亚临床转移病灶同时达到pCR，获得了更好的EFS结果。
目前，三阴性乳腺癌新辅助治疗方案仍在进行探索，新辅助化疗联合免疫治疗有无限可能。基于现有的循证医学证据，我们坚信在新辅助化疗联合免疫治疗中，KEYNOTE-522研究的TP-AC方案是目前优选的治疗方案。
王丽教授：选择TP方案
三阴性乳腺癌是所有乳腺癌亚型中愈后较差的一种类型，新辅助治疗是三阴性乳腺癌重要的治疗举措，在当前化疗联合免疫治疗的场景下，我们进行了更多探索，以寻求更好的化疗联合免疫治疗的药物选择，这也是今天辩论的初衷。
从刚才张教授所分享的KEYNOTE-522研究数据可以看出，四药联合（TP-AC）方案使三阴性乳腺癌患者pCR和EFS都有非常明确的获益。但是在免疫治疗前时代，多药联合给患者带来pCR提升的同时，也会带来一些不良反应，NeoSTOP研究就证明了这一点。NeoSTOP[6]是一项多中心Ⅱ期随机研究，旨在评估不含蒽环类和含蒽环类药物的含铂新辅助化疗方案在三阴性乳腺癌患者中的疗效。其结果显示，两组3/4级不良事件（AEs）显示出了巨大差距，PCb→AC组的3/4级AEs比DCb组更常见（73%vs 21%，P<0.0001），其中以中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和贫血的发生率差异最为显著。
KEYNOTE-522研究数据提示我们，免疫治疗可以在三阴性乳腺癌新辅助治疗中进行应用，由此，我们可以探索是否能通过简化化疗方案，使患者不良反应降低、治疗依从性更高？江泽飞教授所牵头的cTRIO研究[7]就很好的回答了这一问题。cTRIO是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，纳入未经治疗、组织学确诊的Ⅱ-Ⅲ期TNBC患者。患者接受6个周期替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂的新辅助治疗后，术后继续接受12个周期的替雷利珠单抗辅助治疗。研究的主要终点是pCR率（ypT0/TisypN0）。62例可评估患者中，有35例达到pCR（ypT0/TisypN0），pCR率为56.5%（95%CI：43.3-69.0），达到主要终点。
该研究证明了6周期TP联合免疫治疗的方案可以给早期三阴性乳腺癌患者带来pCR率的提升，患者整体耐受情况、安全性数据也非常好。期待未来的长期随访数据能将pCR转换成EFS甚至OS获益。此外，该研究入组了9例N3的患者，pCR率达到了33%，让我们对TP的新辅助化疗方案有了更充足的信心。所以，无论是肿瘤负荷大小，都可以在cTRIO研究的TP联合免疫治疗下赢得pCR的提升。
对临床医生而言，我们追求的都是最佳有效治疗方案，“To safe，To better”是我们一直追求的目标，TP联合免疫治疗是低毒高效的优效治疗选择。尽管我们今天的辩论观点不同，但我和张强教授追求的最终治疗目标都是希望三阴性乳腺癌在现有的治疗条件下赢得更好的pCR率，从而实现更好的生存。
思辩求真知逐梦新征程
张强教授：请问王丽教授，在新辅助治疗中pCR作为替代终点，是不是所有的pCR都能转换成EFS和OS获益？临床研究中真正的金标准是pCR还是EFS或者OS？
王丽教授：对于三阴性或其他类型的乳腺癌患者来说，虽然部分患者达到了pCR，但并不一定都能赢得长期生存，这也是目前临床上困惑我们的问题。在临床中，我们选择治疗方案的主要关注点就是看否能够提升pCR，如果能够提升pCR，在新辅助治疗临床实践中这种治疗方案是可选择的。但是随着随访时间的延长，患者的pCR获益能否转化为EFS获益仍是值得我们探讨的。哪种亚型的患者能够实现pCR获益，哪些患者pCR获益可以转换成EFS获益，这是未来需要我们进行探索的。
乳腺癌患者的总生存受到很多因素的影响，仅通过最初的新辅助治疗方案判定患者未来OS的最终数据还是很难的，以pCR作为新辅助治疗的可替代终点是可选的，但作为OS的评判标准是不够充分的，我们还要综合患者的整体数据对患者的治疗结果进行分析。
王丽教授：在新辅助治疗过程中，4个周期的TP联合免疫治疗就能达到很好的肿瘤退缩效果，甚至达到cCR，您还会给患者加上AC的治疗方案吗？
张强教授：我会加上AC方案，刚才王丽教授提到，不是所有的pCR都能转换成EFS获益。在pCR的评估中，我们主要评估的是原发灶和淋巴结转移灶的完全缓解情况。早期乳腺癌可能出现全身转移和亚临床病灶转移，原发灶和淋巴结转移灶的pCR可能只是表象，亚临床病灶的转移是否达到pCR是无法判断的。判断原发灶、淋巴结转移灶和亚临床病灶是否完全缓解，还需要更多临床试验随访数据进行证实。
TP-AC方案是目前三阴性乳腺癌新辅助治疗的优选方案，我坚持选择这一方案的原因如下：第一，它的随访时间最长；第二，它的病例数最多；第三，它的循证医学证据级别最强；第四，它的pCR提升比例非常大，同时EFS获益也较好。在这样充足的循证医学证据下，我们会更多的选择TP-AC的方案作为新辅助免疫治疗的方案。
王丽教授：我非常认同张强教授的观点。就像CSCO BC指南每年都会纳入新的证据一样，我们也期待未来在TP方案下，免疫治疗在三阴性乳腺癌的新辅助治疗中绽放更多的光彩，同时，也希望未来有更多的证据给患者带来最优的治疗选择。
参考文献：
1、L.Gianni，et al.Event-free survival(EFS)analysis of neoadjuvant taxane/carboplatin with or without atezolizumab followed by an adjuvant anthracycline regimen in high-risk triple negative breast cancer(TNBC):NeoTRIP Michelangelo randomized study.2023 ESMO Abstract LBA19.
2、Sharma，Priyanka et al.“Clinical and Biomarker Findings of Neoadjuvant Pembrolizumab and Carboplatin Plus Docetaxel in Triple-Negative Breast Cancer:NeoPACT Phase 2 Clinical Trial.”JAMA oncology vol.10，2(2024):227-235.doi:10.1001/jamaoncol.2023.5033
3、N.Harbeck，et al.Atezolizumab(atezo)and tumour microenvironment in early triple-negative breast cancer(eTNBC):Exploratory biomarker analysis from IMpassion031.2023 ESMO Abstract 2232O.
4、Schmid，Peter et al.“Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.386，6(2022):556-567.doi:10.1056/NEJMoa2112651
5、SCHMID P，CORTÉS J，DENT R A，et al.LBA18 Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC:updated EFS results from the phaseⅢKEYNOTE-522 study［J］.Ann Oncol，2023，34:S1257.
6、Sharma P，Kimler BF，O’dea A，et al.Randomized phaseⅡtrial of anthracycline-free and anthracycline-containing neoadjuvant carboplatin chemotherapy regimens in stageⅠ－Ⅲtriple-negative breast cancer(NeoSTOP)[J].Clin Cancer Res，2021，27:975-982.
7、Zefei Jiang et al.Neoadjuvant tislelizumab plus nab-paclitaxel and carboplatin followed by adjuvant tislelizumab in patients with early triple-negative breast cancer..JCO 41，602-602(2023).
张强教授
辽宁省肿瘤医院乳腺外科四病区主任，主任医师，医学博士
大连理工大学、中国医科大学及大连医科大学肿瘤外科研究生导师
辽宁省“百千万人才”工程百层次人才
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会候任主委
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会常务理事
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺癌MDT学组副主任委员
中国医学促进会乳腺疾病分会常委
辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
先后在MD.Anderson癌症中心及欧洲肿瘤研究所（IEO）的乳腺科进修学习
王丽教授
医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师
邢台市人民医院，普外学科带头人，乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO BC）委员
中国女医师协会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家团成员
中国青年科技工作者协会生物医药专委会委员
河北肿瘤防治联合会肿瘤科普专委会主任委员
河北肿瘤防治联合会乳腺癌整形重建专委会副主任委员
河北省医学会外科学分会乳腺学组副组长
河北抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
邢台市康复学会乳腺疾病专业委员会主任委员
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