化疗序贯Blinatumomab用于成人初治Ph阴性 B 淋巴细胞白血病一线治疗的初步结果
Abstract #S114：Preliminary Results of the Gimema LAL2317 Sequential Chemotherapy-blinatumomab Front-line Trial for Newly Diagnosed Adult Ph-negative B-lineage All Patients
研究背景
成人Ph 阴性ALL患者的预后已得到显著改善，如今患者的总生存率已达到50%或更高，特别是对于微小残留病 (MRD)阴性的患者。为进一步提高MRD 阴性率以及患者的生存率，GIMEMA LAL2317 临床试验纳入了18-65岁Ph阴性ALL患者，并在化疗基础上，加入了双功能抗体 blinatumomab。
研究目标
评估 blinatumomab 在提高MRD 阴性率方面的作用。MRD采用 RQ-PCR方法检测，阴性阈值设为 <10-4。
研究方法
该临床试验基于 GIMEMA LAL1913（EHA 2018，#919）中的化疗方案，并分别在早期巩固治周期3（大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）和晚期巩固治疗周期6 后各给予两个周期的 blinatumomab 。该研究的主要研究终点为 blinatumomab 1周期后MRD转阴率，但无论患者MRD是否为可评估状态，所有纳入患者均应用blinatumomab治疗。我们对患者进行了危险分层：超高危（VHR，需桥接异基因造血干细胞移植）定义为：WBC 计数 >100 x 109/l 和/或高危细胞遗传学/基因表型（常规检测Ph-like相关分子学标记，但是不纳入到该危险分层）。高危（HR）定义为：WBC>30 x 109/l；免疫分型为pro-B 表型或晚期完全缓解（CR）的患者。没有以上危险因素的患者定义为标危（SR）。HR和 SR 患者仅在治疗第 10-22 周的MRD-85 阳性时，才分配到异基因造血干细胞移植（allo-SCT）组。该研究共纳入149患者，患者MRD需为可评估状态。
研究结果
2020 年 6 月患者招募结束，共纳入149 名患者，其中146 名患者可评估。所有患者中，78 人为男性 (54%)，中位年龄为 41 岁（范围 18-65，18% > 55 岁）。39 名患者 (48%) 属于 VHR/HR组，KMT2A阳性率为8.5%， Ph –likeALL患者占28%。131 名患者 (90.4%) 获得血液学完全缓解（CR），7 名患者耐药，7 名患者早期死亡，1 名患者无法评估。由于该研究的主要终点为 blinatumomab 1 疗程后的 MRD 清除率，共有85 名具有MRD配对样本的患者纳入评估。早期巩固治疗后，有 73%患者为 MRD 阴性（<10-4）。1疗程blinatumomab 后，这一比例增加到 96%（P=0.018），MRD 转阴率为 87%（20/23 名患者）。对于Ph-like ALL患者，blinatumomab 同样能够清除其MRD：10/25 可评估的Ph-like ALL患者在早期巩固治疗后为 MRD 阳性，这些患者应用1周期blinatumomab后，全部变为 MRD 阴性。中位随访 10 个月（范围， 0.5-27.4），所有患者的12 个月总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为 83.8% 和 71.6%。ALL患者的预后良好因素包括年龄<56岁（> 55岁、41-55 岁、18-40 岁患者的12个月OS率分别为65.4%、88%和91%，P<0.001 vs 年龄 >56岁）以及第 10 周时 MRD阴性（OS率为94%，P=0.0073；DFS率为88%，P=0.0036）。共有15例患者复发，所有患者12个月复发率为11%。在接受blinatumomab治疗的患者中，无论患者的MRD状态（阳性、阴性或无法评估），患者的复发率并无差异。
研究结论
该研究结果强调了对于CD19+Ph-ALL患者，在化疗基础上加用blinatumomab 能够提高患者MRD 阴性率（<10-4），该研究已经达到了预计的主要研究终点。并且，blinatumomab实现的MRD转阴率似乎能够转化为更低的早期复发率，且在所有危险分层中均能起效。
第一篇摘要中，研究者将Blinatumomab纳入到ALL的一线治疗中，首要目的是进一步提高ALL患者的治疗疗效。对于Ph阴性ALL患者，GIMEMA LAL2317 临床试验的方案设计为：在巩固治疗阶段采用了化疗序贯Blinatumomab的方式，旨在提高患者的MRD转阴率，进而获得更好的无复发生存。目前，Blinatumomab获得FDA批准的适应症包括复发/难治成人以及儿童ALL、以及MRD阳性的ALL。既往研究数据已经证实，Blinatumomab能够进一步清除ALL患者的MRD、获得较好的MRD转阴率。在BLAST研究（Blood 2014;124:379.）中，MRD阳性ALL患者Blinatumomab治疗后总的MRD转阴率可达88%。因此，本研究能够达到其预期的主要研究终点基本没有悬念，后续主要探索巩固治疗后，序贯Blinatumomab的MRD转阴率情况。在本研究中，Ph阴性ALL患者经过一线巩固治疗后，73%获得了MRD阴性；序贯1疗程blinatumomab 后，这一比例增加到 96%，较应用blinatumomab前上升了23%。中位随访 10 个月时，所有患者的12 个月总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为 83.8% 和 71.6%。预后因素分析发现，第 10 周MRD阴性患者的12个月OS率和PFS率分别达94%和88%，均明显优于第10周没有获得MRD阴性的患者。该结果也证实了早期获得MRD阴性对于患者预后的影响。因此，GIMEMA研究强调了对于CD19+的Ph阴性ALL患者，在传统化疗基础上增加CD3CD19双功能抗体Blinatumomab，能够进一步提高患者MRD的转阴率。并且，Blinatumomab通过降低患者的早期复发率，有可能转化为更长的无复发生存。因此，Blinatumomab未来有望纳入CD19+的Ph阴性ALL患者的一线治疗中。
达沙替尼联合Blinatumomab 用于成人初治 Ph+ ALL 患者的一线治疗
Abstract #S114：Updated Results of the Gimema Lal2116， D-ALBA Trial， for Newly Diagnosed Adults with Ph+ All
研究背景
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，Ph阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的治疗效果已经大为改善。为了进一步提高Ph+ALL患者的预后，我们设计了这项包含诱导/巩固的无化疗临床试验（GIMEMA LAL2116，D-ALBA）：在达沙替尼+类固醇激素的基础上，序贯至少2周期（最多5周期）blinatumomab以及中枢预防。巩固治疗后的后续治疗则依据研究者的选择。中位随访18个月的初步结果已经于近期发表（Foà et al， NEJM2020）：2周期blinatumomab后，患者的分子学缓解率达60%，且分子学缓解率随着blinatumomab应用周期数增加而提高。患者18个月的总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别提高到95%和88%。
研究方法
在达到主要研究终点后，继续随访12个月，后续治疗和生存数据收录于GIMEMA LAL2217研究中。
研究结果
共有63例初治Ph+ALL患者纳入该研究（中位年龄54岁，年龄范围24-82岁，无年龄限制），中位随访时间27.2个月（0.9-45.2个月）。与既往数据一致，多数患者在后续的随访中也保持了分子学缓解状态（73%-89%）。总体上，加上延长随访期间又有3例患者出现复发，该研究共9例复发患者：4例血液学复发，4例中枢复发，1例淋巴结复发；从确诊到复发的中位时间为4.4（1.9-25.8）个月。延长随访期间内，新增3例血液学完全缓解（CHR）的患者死亡，则共有6例CHR患者死亡。本研究中，共有58例患者接受blinatumomab治疗，其中29例后续序贯了异基因造血干细胞移植：9例同胞供者，13例无关供者，6例半相合供者，1例脐带血移植（其中6例患者在第2次获得CHR时进行移植）。移植前，各有8名患者分别接受了2周期和3周期blinatumomab，5例患者接受4周期blinatumomab，6例患者接受5周期blinatumomab（另有2名患者在1周期blinatumomab后进行了异基因造血干细胞移植）。本研究有5名患者死亡，其中2名为CHR2后进行异基因移植的患者。
29例患者继续接受TKI治疗：21例采用达沙替尼（5周期blinatumomab后分子学缓解为85%），3例因达沙替尼不耐受，更换为伊马替尼（所有均已完成5周期blinatumomab治疗），5例患者为追求更深程度缓解或依据医生建议，更换为ponatinib（其中66%患者接受5周期blinatumomab）
更新随访后，24个月的总生存（OS）率为87.8%，24个月无病生存（DFS）率为79.8%。诱导/巩固治疗后获得分子学缓解的患者的DFS优于那些未获得分子学缓解的患者（100% vs 75.9%， P=0.028）。此外，我们证实，与那些无IKZF1缺失或仅有IKZF1缺失的患者相比，携带IKZF1-plus基因型的Ph+ALL患者的DFS要明显缩短（84.5% vs 54.5%， P=0.026）。
研究结论
在此次D-ALBA的更新数据中，我们再次确认了达沙替尼联合blinatumomab的良好效果。此外，IKZF-plus基因型对于预后的重要影响以及该研究中较低的移植相关死亡率也再次得到确认。少数复发的患者中，我们观察到其中中枢复发的比例略高。因此，未来进行涉及Ph+ALL的相关临床试验中，研究者应当加强中枢预防措施。
目前，在ALL的治疗中加入Blinatumomab，其目的在于：一方面希望进一步提高ALL的治疗疗效，另一方面希望能够降低整体治疗的毒性。今年EHA共有两篇研究聚焦于Ph阳性ALL（Ph+ALL）患者的治疗，尝试采用免疫治疗（Blinatumomab）联合分子靶向治疗（TKI）的无化疗治疗策略，旨在减低整体治疗毒性。
其中，GIMEMA研究组发表的关于二代TKI达沙替尼联合Blinatumomab用于Ph+ALL一线治疗的研究大家已经非常熟悉，该研究的相关结果已经在2020年的《新英格兰杂志》（NEJM）发表（N Engl J Med. 2020 Oct 22;383(17):1613-1623.），其中位随访18个月时的临床数据引起了国际广泛讨论。《新英格兰杂志》也对该结果进行述评，这也是ALL治疗领域第一个无化疗试验设计。本次EHA大会上，GIMEMA研究组再次对该研究的数据进行了更新，目前这项研究的中位随访已超过两年（27.2个月）。延长随访期后新增了3例患者复发，因此总体研究中共有9例复发患者：4例血液学复发，4例中枢神经系统复发，1例淋巴结复发——可见中枢神经系统复发的比例较高。既往的动物研究以及个案介绍认为，达沙替尼能够透过血脑屏障。因此，很多医生存在疑问：应用达沙替尼后，Ph+ALL患者是否仍要进行中枢预防？依据本研究结果，即使应用了理论上可以透过血脑屏障的达沙替尼的情况下，我们仍然不能放弃Ph+ALL的中枢预防。由于在临床实践中，我们尚未对患者逐一检测，因此达沙替尼在每例ALL患者脑脊液中是否都能达到有效的药物浓度、从而发挥杀伤中枢神经系统中的白血病细胞的作用？这一问题我们目前还没有确切答案，因此即使应用达沙替尼，我们仍然需要常规进行预防性鞘注。
本研究中，共有58例患者接受了blinatumomab治疗，其中29例后续序贯了异基因造血干细胞移植，剩余29例后续改为TKI治疗（21例采用达沙替尼，3例因达沙替尼不耐受，更换为伊马替尼，5例患者为追求更深程度缓解或依据医生建议，更换为ponatinib）。更新随访数据后，24个月的总生存（OS）率为87.8%，24个月无病生存（DFS）率为79.8%。亚组分析显示，诱导/巩固治疗后获得分子学缓解的患者的DFS优于那些未获得分子学缓解的患者（100% vs 75.9%， P=0.028）。此外，与《新英格兰杂志》报道的结果一致，携带IKZF1-plus基因型的Ph+ALL患者的DFS要明显短于那些无IKZF1缺失或仅有IKZF1缺失的患者（84.5% vs 54.5%， P=0.026）。因此即使是应用了blinatumomab联合达沙替尼组成的无化疗方案的成人Ph+ALL患者，IKZF1-plus基因型仍然是一个较为明确的预后不良因素。
Blinatumomab联合Ponatinib用于Ph+ ALL的II期临床试验的中期结果
Abstract #S113：Interim Results of a Phase II Study of Blinatumomab Plus Ponatinib for Philadelphia Chromosome-positive Acute Lymphoblastic Leukemia
研究背景
在费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病 (Ph+ALL) 中，Ponatinib 以及Blinatumomab 都具有较高的分子学缓解率。这两种药物的联合或许能够诱导更深而持久的疗效反应，从而减少应用造血干细胞移植 (HSCT) 治疗Ph+ALL的需求。
研究目标
我们在新诊断 (ND) 或复发/难治 (R/R) Ph+ ALL 患者中评估了 blinatumomab 联合ponatinib 的无化疗组合的疗效和安全性。对于 ND Ph+ ALL 患者，主要研究终点是完全分子学反应 (CMR) 率（定义为定量PCR方法检测BCR-ABL1阴性）。对于 R/R Ph+ ALL 患者，主要研究终点是总体反应率（定义为 CR/CRi），次要研究终点包括安全性、无事件生存（EFS）和总生存（OS）。
研究方法
这是一项针对成人ND或R/R Ph+ ALL的单臂II期临床研究。该研究要求患者体力状态评分（PS评分）≤2分，总胆红素≤2倍正常上限，ALT和AST≤3倍正常上限。患有未控制的心血管疾病或临床上显著的中枢神经系统合并症的患者无法入组。患者最多接受5个周期的标准剂量 blinatumomab 的连续输注。第 1 周期ponatinib剂量为 30mg，每日一次。在达到 CMR后，ponatinib 减至每天 15mg。完成blinatumomab治疗后，在有治疗反应的患者中继续使用ponatinib至少 5 年。治疗期间，共给予十二次预防性鞘内注射。
研究结果
2018 年 2 月至 2021 年 2 月期间，共有28 名患者（19名初治和9名复发/难治）入组接受了治疗。整体队列的中位年龄为 59 岁（范围，25-83 岁）；初治和复发/难治队列的中位年龄分别为62岁（范围，34-83 岁）和36岁（范围，25-61 岁）。BCR-ABL1 转录本 p190在初治队列中占69%；在复发/难治队列中占100%。复发/难治队列中，44% 的患者均已接受2线及以上的挽救治疗。总体而言，95%的患者有治疗反应；初治队列的完全缓解/伴血象未完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为 100%，复发/难治队列的 CR/CRi 率为 88%。所有患者未观察到4周内出现的早期死亡。86%有治疗反应的患者达到了 CMR（初治队列中为 87%，复发/难治队列中为 86%）。患者达到CMR 的中位时间为 1 个月（范围，1-13 个月）。初治队列中没有患者接受 HSCT；复发/难治队列中有 4 名患者 (44%) 后续接受了HSCT。中位随访14 个月，整体研究队列的预计1 年OS 率为 94%，1年EFS 率为 81%。在初治队列中，没有患者复发或死亡，1 年OS率和 EFS率均为 100%。在复发/难治队列中，1年OS率和EFS 率分别为 88% 和 55%。此外，该方案的治疗耐受性良好，大多数为1-2 级不良反应。没有患者因毒性而停用ponatinib。一名患者因反复出现2 级震颤而停用 blinatumomab。
研究结论
ponatinib 和 blinatumomab 的无化疗组合在Ph+ALL患者中显示出令人鼓舞的安全性和有效性，具有高 CMR 率和持久的缓解，尤其是用于一线治疗。所有初治患者在未行HSCT 的情况下仍处于缓解状态——这表明在未来，ponatinib 和 blinatumomab 的无化疗组合可能会降低对HSCT的需求。
第三篇摘要也是关于Ph+ALL的临床研究，来自美国MD Anderson医学中心。该研究采用了blinatumomab联合三代TKI普纳替尼（ponatinib）的无化疗方案。由于在治疗过程中出现复发的Ph+ALL患者，常伴有 ABL激酶的T315I突变，而一代或二代TKI对伴有该突变的患者无效，因此这部分患者是目前临床上的一大治疗难点，而三代TKI普纳替尼则能够克服T315I突变。
本研究共纳入28名患者，包括9例复发/难治患者和19例初治患者。虽然样本数不多，但是其研究结果已经非常惊艳：19例初治患者的CR+CRi高达100%；而复发/难治患者的 CR/CRi 率也能够达到88%。考虑到这些复发/难治Ph+ALL患者既往已接受至少2线及以上的挽救治疗，因此该研究结果已经较前明显提高。此外，免疫治疗的缓解质量也较好：达到CR/CRi的患者中86%均能够获得完全分子学反应（CMR），且初治（87%）和复发/难治患者（86%）的CMR率也基本一致。
除此之外，本研究中的初治患者均未接受造血干细胞移植， 4 名复发/难治患者 (44%) 后续接受了造血干细胞移植。在没有进行移植的情况下，初治患者的1年OS率和EFS率均高达100%，没有患者出现复发或死亡。因此，虽然该研究的随访时间尚短，但是其结果已经非常值得期待。
总之，目前研究证实，blinatumomab联合三代TKI普纳替尼的无化疗组合能够使得Ph+ALL患者获得非常高的缓解率，尤其是高质量的完全分子学反应（CMR）率，缓解时间也较为持久。未来，这些获得高质量缓解的Ph+ALL患者，即使不序贯造血干细胞移植，仍然有望获得长久的缓解和生存。而延长随访时间后，如果该研究结果能够继续保持，则blinatumomab联合三代TKI普纳替尼的无化疗组合或许能够降低Ph+ALL患者对造血干细胞移植的需求。我们也非常期待未来新的治疗手段的加入，从而使Ph+ALL患者在生活质量、治疗毒性、治疗费用等多方面得到获益，预后得到进一步改善。