伊鲁阿克（WX-0593）是一种新一代、高效的间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中显示出全身和中枢神经系统（CNS）的疗效。在2024 ESMO大会上，关于INSPIRE研究的数据更新入选了壁报展示，更新的结果表明，与克唑替尼相比，伊鲁阿克在晚期ALK阳性和ALK TKI初治NSCLC患者中的PFS持续改善。安全性特征与之前的结果一致，未观察到新的安全性发现。本文介绍了吉林大学白求恩第一医院陈晓教授对这项研究更新数据的点评（摘要号1278P）。

 

INSPIRE（NCT04632758）是一项开放标签、随机、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评价伊鲁阿克对比克唑替尼在既往未接受过ALK TKI治疗的局部或转移性ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。主要终点是独立评审委员会（IRC）根据实体瘤反应评估标准1.1版评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。从2019年9月4日到2020年12月2日间，共有292名患者被随机分组并接受治疗；143人使用伊鲁阿克，149人使用克唑替尼。

 

表1实验设计

 

在之前报告的第一次中期分析（数据截止日期：2022年11月13日）中，伊鲁阿克组的中位随访时间为26.7个月（3.7-37.7），克唑替尼组为25.9个月（0.5-35.9）。IRC评估的PFS在伊鲁阿克组中显著延长（中位PFS为27.7个月[95%CI，26.3-NE]，克唑替尼组为14.6个月[95%CI，11.1-16.5]，HR，0.34[98.02%CI，0.23-0.52]；P＜0.0001）。IRC评估的ORR在伊鲁阿克组为93.0%（95%CI，87.5-96.6），在克唑替尼组为89.3%（95%CI，83.1-93.7）。对于基线时发生CNS转移的患者，伊鲁阿克组的颅内ORR为90.9%（10/11，95%CI，58.7-99.8），克唑替尼组为60.0%（9/15，95%CI，32.3-83.7）。3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率在伊鲁阿克组为51.7%，在克唑替尼组为49.7%。

 

 

本次2024 ESMO大会报告的更新数据（数据截止日期：2023年10月25日）分析显示，IRC评估的伊鲁阿克组和克唑替尼组的中位随访时间分别为35.02个月和34.96个月。

 

IRC评估的中位PFS分别为36.80个月和14.55个月（HR，0.311[98.02%CI，0.222-0.436]；P＜0.0001）。

 

图1 IRC评估的PFS

 

研究者评估的中位PFS分别为31.11个月（23.98-38.60）和14.75个月（11.10-16.56），HR（95%CI）为0.423（0.312-0.573）。

 

图2研究者评估的PFS

 

IRC评估的ALK阳性患者的中位PFS分别为45.90个月（28.32-NE）和14.55个月（11.07-16.53），HR（95%CI）为0.292（0.199-0.430）。

 

图3 IRC评估的ALK阳性患者的中位PFS

 

IRC评估的基线时CNS转移患者的中位PFS分别为26.25个月（18.27-NE）和11.01（7.46-14.72），HR（95%CI）为0.215（0.103-0.449）。

 

图4 IRC评估的基线时CNS转移患者的中位PFS

 

IRC评估的基线时无CNS转移患者的中位PFS分别为45.90个月（29.50-NE）和16.39个月（12.88-18.30），HR（95%CI）为0.330（0.222-0.489）。

 

图5 IRC评估的基线时无CNS转移患者的中位PFS

 

36个月OS率（95%CI）分别为81.3%（73.8%-96.9%）和75.8%（67.8%-82.1%）。

 

图6 36个月OS率

 

IRC评估的≥3级TARE的发生率分别为53.1%和51.0%。

 

表2 TRAE汇总

 

 

根据INTELLECT研究的数据分析，伊鲁阿克在ALK阳性克唑替尼耐药的晚期NSCLC患者中，伊鲁阿克的客观缓解率（ORR）为69.9%，IRC评估的中位PFS为19.8个月，显示出良好的疗效和可控的安全性^[2]。

 

在2023年的WCLC大会发表的INSPIRE研究的第一次中期分析显示，在ALK阳性且未接受过ALK TKI治疗的晚期NSCLC患者中，与克唑替尼相比，伊鲁阿克可显著改善PFS^[1]。这一结果也使NMPA在2024年1月9日批准伊鲁阿克作为ALK阳性、局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。

 

本次大会INSPIRE研究延长随访时间后更新的数据表明，与克唑替尼相比，伊鲁阿克的中位PFS数据进一步延长至36.8个月，降低疾病进展或死亡风险达69%。持续改善了ALK阳性的晚期NSCLC患者的PFS。在安全性方面，伊鲁阿克治疗过程中患者发生肌肉疼痛、恶心、便秘、水肿的发生率更低，并且没有新的安全性事件发生。

 

INSPIRE研究的所有患者都来自中国，是所有已经上市的ALK抑制剂在亚洲人群中开展与克唑替尼头对头的RCT研究（含亚组分析）中样本量最大的研究，研究结果更契合中国人群的临床实际情况，未来，伊鲁阿克将成为更多ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗选择。

 

参考文献

 

[1]Shi Y，Chen J，Yang R，Wu H，Wang Z，Yang W，Cui J，Zhang Y，Liu C，Cheng Y，Liu Y，Shan J，Wang D，Yang L，Hu C，Zhao J，Cao R，Tan B，Xu K，Si M，Li H，Mao R，Li L，Kang X，Wang L.Iruplinalkib(WX-0593)Versus Crizotinib in ALK TKI-Naive Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive NSCLC:Interim Analysis of a Randomized，Open-Label，Phase 3 Study(INSPIRE).J Thorac Oncol.2024 Jun;19(6):912-927.doi:10.1016/j.jtho.2024.01.013.Epub 2024 Jan 25.PMID:38280448.

 

[2]Shi Y，Chen J，Zhang H，Zhang Z，Zhang Y，Wang Z，Zhang S，Zhao J，Liu C，Wang X，Zhao Y，Hu C，Yang L，Hao X，Wang L，Liu Y，Yu Y，Zhao J，Wang M，Zhang L，Sun S，Hu Y，Gu K，Hang X，Shan J，Zhang Y，Tan B，Yang W，Yang R，Si M，Geng H，Li H，Kang X.Efficacy and safety of iruplinalkib(WX-0593)in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients:a single-arm，multicenter phase II study(INTELLECT).BMC Med.2023 Feb 24;21(1):72.doi:10.1186/s12916-023-02738-5.PMID:36829154;PMCID:PMC9960473.

 

[3]Update of the INSPIRE study:Iruplinalkib versus crizotinib in ALK TKI-naïve locally advanced or metastatic ALK+non-small cell lung cancer(NSCLC)（2024 ESMO 1278P）