在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗中,R-CHOP方案一直扮演着重要角色,然而,如何进一步提升其疗效仍然是医学界面临的重要挑战。2024年6月13日至16日,在西班牙马德里举行的第29届欧洲血液协会(EHA)年会上,中山大学肿瘤防治中心李志铭教授团队的研究显示泽贝妥单抗联合CHOP方案带来更优治疗效果,引发关注。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀李志铭教授接受采访,分享该研究内容及其重要意义,并对泽贝妥单抗在B细胞淋巴瘤治疗领域的未来应用前景进行展望。
《肿瘤瞭望-血液时讯》:在本次大会上,您带来了一项“泽贝妥单抗联合CHOP方案vs.利妥昔单抗联合CHOP方案治疗CD20阳性的初治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者”的研究,首先请您简要介绍下该研究设计和主要结果?
李志铭教授:这项研究历经近十年的耕耘,从早期的I期、II期到现在的III期随机对照临床试验。截至目前,泽贝妥单抗的研究数据表现良好,并且已经获得了国家药监局的批准,甚至纳入了医保目录,这对于患者来说,无疑提高了治疗的可及性。本研究的设计相对简单,它是一项1类新药CD20单抗(泽贝妥单抗)联合CHOP(Hi-CHOP),与传统的利妥昔单抗联合CHOP(R-CHOP)进行头对头比较的RCT研究。入组人群为初治的CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者,包括生发中心B细胞样(GCB)和非GCB亚型,国际预后指数评分(IPI)为0~3分。
DLBCL是B细胞淋巴瘤中最常见的一种类型,传统的治疗方案是R-CHOP,近年来也新增了Pola-CHP方案。然而,传统的R-CHOP治疗有30%~40%患者会进入难治复发阶段,因此如何进一步提高R-CHOP方案的疗效仍然是一个重要问题。既往尝试通过添加不同的药物(R-CHOP+x),但并没有真正超过R-CHOP的效果。因此,本研究考虑对R(CD20单抗)进行改造,设计了一种简单且临床可及性高的方案。主要终点为6周期治疗结束后的客观缓解率(ORR)、完全缓解(CR)率,3年无事件生存率(EFS)、总生存率(OS)以及安全性等为次要终点。
初步结果显示,在第6个周期治疗结束时,Hi-CHOP组的ORR为83.5%,R-CHOP组为81.4%。尽管这两个数据间并无统计学差异,但泽贝妥单抗联合方案稍微更优一些。在其他国产CD20单抗联合方案的ORR均略低于R-CHOP的情况下,泽贝妥单抗联合方案的ORR提高了约2%。此外,Hi-CHOP组在CR率方面表现更佳[全分析集(FAS)75.2%vs 67.9%,P=0.092;符合方案集(PPS)85.7%vs 77.3%,P=0.038)]。从目前而言,CR率还是实现DLBCL根治的第一步,而泽贝妥单抗在总人群中的治疗数据表现较好,尽管并未达到统计学意义。
而进一步亚组分析显示,在GCB亚型DLBCL中,Hi-CHOP组的疗效优势更为显著,包括ORR(91.30%vs.78.85%,P=0.0339)、CR率(79.35%vs.63.46%,P=0.0377)、3年EFS(79.25%vs.63.39%,P=0.0457)和3年OS(94.49%vs.84.18%,P=0.0143)。与非GCB亚型DLBCL患者相比,目前GCB亚型患者尚缺乏特别有效的靶向治疗方案,因此本研究非常有意义的一点是发现GCB患者的CR率显著提高,而且CR率进一步转化为3年的EFS获益,提高了15%,同时OS也提高了10%,这些提升均具有显著的统计学意义,而其他CD20单抗尚未达到这一效果。
总之,从这些数据来看,泽贝妥单抗联合方案对于整体患者的治疗效果不仅达到了与R-CHOP相当的非劣效性,甚至数据还略高一些。更为难得的是,研究还挖掘出了GCB亚型,这是一个相当大比例的DLBCL亚群。无论是CR率、3年EFS还是OS,GCB组都显示出了显著的统计学意义的提高。这为GCB患者提供了新的治疗方案和依据,因此我认为这个研究非常有趣且有价值。
《肿瘤瞭望-血液时讯》:在研究中,泽贝妥单抗联合CHOP方案在CR率上优于利妥昔单抗联合CHOP方案,特别是在GCB亚型患者中。您认为这一发现对于DLBCL患者的治疗策略有何重要意义?
李志铭教授:在实际临床工作中,我们主要依据临床试验来指导治疗。在DLBCL中,GCB亚型占据了20%~30%。尽管在国内非GCB亚型患者可能更多,但在国际上特别是欧美国家,GCB亚型患者数量相对更多。鉴于泽贝妥单抗联合CHOP方案在GCB亚型患者中展现出的更优治疗效果,我认为这种组合有望在全球范围内推广,为更多GCB亚型患者带来希望。目前,GCB亚型的治疗仍面临挑战,尚无药物能在R-CHOP方案基础上显著提升疗效。而泽贝妥单抗的加入,有望改变这一局面,并且为全球患者提供更多治疗选择。此外,泽贝妥单抗在国内已被纳入医保,价格更为亲民,使患者能够更便捷地选择这种治疗方案。
《肿瘤瞭望-血液时讯》:在安全性方面,尽管泽贝妥单抗组的输注相关反应发生率稍高,但整体耐受性良好。您如何看待这些不良反应,以及在实际应用中应该如何管理这些不良反应?
李志铭教授:在化疗和靶向治疗中,每种药物都有其独特的特点。以CD20单抗为例,尽管多年来其输注反应一直是一个问题,且目前尚不能完全消除(因为只要有抗体就会存在这个问题),但经过多年的临床经验积累,我们已经形成了丰富的应对策略,包括及时的预处理、干预、监测等。以我们医院为例,在利妥昔单抗的使用方面,最早在国内开展的就是快速滴定的方法,与以往每个疗程都需要长时间输注不同,我们在第一个疗程就进行预防期的处理,如果没有出现严重的输注反应,那么在第二个疗程及以后,我们都会在6小时内完成输注。这种方法已经应用多年,并已成为常规操作,在中国的指南中也对此有所推荐。因此,虽然泽贝妥单抗在试验中输注反应发生率稍高,但我认为这并不是一个太大的问题,不会影响临床上的正常使用。通过多年来积累的经验,我们可以很好地预防和处理这类问题。
《肿瘤瞭望-血液时讯》:基于该研究结果,您如何看待泽贝妥单抗在DLBCL治疗中的应用前景?泽贝妥单抗联合CHOP方案是否有可能成为未来治疗DLBCL的标准方案之一?
李志铭教授:泽贝妥单抗作为一种新型的CD20单抗,在III期随机对照、头对头研究中表现出了更优的治疗效果。我们中心作为该研究全国入组病例最多的中心之一,从早期的I期、II期到现在的III期试验,在该药物的使用方面积累了丰富的经验。目前的数据已经达到甚至超过了我们的预期,特别是在GCB亚型的近期和远期疗效上,都显示出了统计学上的显著差异。同时,泽贝妥单抗已在我国获批一年并纳入国家医保目录,可及性得到进一步提高。因此,可以考虑泽贝妥单抗联合CHOP方案作为治疗DLBCL的一线标准方案之一。
我认为,未来的探索空间还很大。例如,对于复发难治的患者,泽贝妥单抗也可以作为一个有价值的探索方向。此外,类似R-CHOP的治疗方案,我们可以在泽贝妥单抗的基础上,结合其他治疗手段进行临床试验,为患者提供更多元化的治疗选择,甚至可能实现对某些亚型的更优治疗。除了DLBCL,还有许多其他B细胞淋巴瘤亚型也值得我们去研究。CD20抗体如利妥昔单抗等在某些情况下虽然尚未获得明确适应证,但在实际工作中已被广泛应用。我建议可以与泽贝妥单抗研发公司继续合作,开展更多关于其他亚型的研究,以获取更多的循证医学证据来支持我们的日常临床工作。
专家简介
李志铭
教授、主任医师、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常委
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员