编者按：2015年美国FDA基于CheckMate-017和057批准了首个肺癌免疫治疗方案以来，肺癌免疫治疗经过近十年的发展，已经成为驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗标准。随着循证医学证据和临床经验的积累，临床仍有一些问题存在争议。在近日举行的“2024 CSCO肺癌规范化诊疗研修班”上，《肿瘤瞭望》在会议现场采访了江苏省肿瘤医院史美祺教授，围绕免疫治疗的选择、脑转移免疫治疗、免疫治疗再挑战以及不良事件管理等话题，分享研究进展及实践经验。

 

史美祺教授：PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在机制、临床疗效及安全性上存在一定的差异。PD-1抑制剂作用于T细胞上表达的PD-1受体，而PD-L1抑制剂则主要结合于肿瘤细胞上的PD-L1配体，尽管T细胞、巨噬细胞上也有少量PD-L1表达，但主要还是集中于肿瘤细胞，由此可见二者的作用位点不一样。当肿瘤细胞上的PD-L1与人体T细胞上的PD-1结合时，会抑制T细胞的活性，从而阻碍免疫系统对肿瘤的攻击。PD-1或PD-L1抑制剂就是为了阻断肿瘤这种免疫逃逸机制，激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用。

 

然而，在临床实践中，PD-1抑制剂在疗效上似乎表现出“略胜一筹”的趋势，特别是在晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，如KEYNOTE-407和KEYNOTE-189等研究分别显示在鳞状NSCCL和非鳞状NSCLC治疗中，PD-1免疫抑制剂展现出了非常好的5年OS长生存，目前帕博利珠单抗在肺癌领域已经有很广泛的应用，老百姓通俗地将其称为“免疫药王”，直到近期在与依沃西单抗头对头比较时，显示了另一款PD-1的双抗药物（PD-1/VEGF）依沃西单抗在mPFS上更优(11.4vs 5.82月)，有望超越。虽然没有PD-1与PD-L1抑制剂头对头比较的研究报道，但已有META分析（JAMA Oncol.2020 Mar 1;6(3):375-384）显示，PD-1抑制剂总体上表现出更好的PFS和OS。

 

在安全性方面，由于PD-1抑制剂是作用于T细胞，而PD-L1抑制剂作用于肿瘤细胞，因此后者理论上更有可能减少对免疫系统的过度刺激。因此，也有META分析（Future Oncol.2021 Jul;17(19):2545-2558.）显示PD-L1抑制剂的免疫相关不良事件（irAE）发生风险低于PD-1抑制剂。

 

关于生物标志物，PD-L1表达水平在指导NSCLC免疫治疗中具有重要意义。PD-L1高表达的患者通常对免疫治疗反应更佳，因此，对于PD-L1高表达的患者，单药免疫治疗可能已足够；而对于低表达或阴性患者，则可能需要联合化疗，尤其对于一些PD-L1低表达或阴性且肿瘤负荷较高的患者，或者脑转移、胸水等的患者，则可能需要选择类似于IMpower150研究中化疗＋免疫＋抗血管生成的四药联合方案。

 

综上所述，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在疗效、安全性及临床应用策略上各有特点，需根据患者的具体情况和PD-L1表达水平等来制定个性化的治疗方案。

 

史美祺教授：我认为免疫治疗在脑转移患者中的治疗价值同样至关重要。对于NSCLC，特别是非鳞NSCLC，我们首先需要将其区分为驱动基因阳性和阴性两类患者。免疫治疗或免疫联合化疗已成为驱动基因阴性患者的标准治疗方案，可根据PD-L1表达水平选择免疫单药或联合化疗；而不同类型的小分子TKI则是驱动基因阳性患者的标准治疗。

 

脑转移作为肺癌中常见的表现形式，在化疗时代，由于血脑屏障的存在，治疗尤为困难，因此脑部放疗等局部治疗常作为首选治疗手段。然而，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，特别是针对驱动基因阳性患者的靶向治疗，大量研究数据表明，这类患者在使用靶向药物后，无论是颅内还是颅外的疗效均表现优异，包括EGFR突变、ALK、ROS1融合等靶点。对于这类驱动基因阳性的患者，免疫治疗目前主要应用于二线治疗，即在靶向药物耐药后。在此情境下，无论患者是否伴有脑转移，免疫联合化疗或抗血管治疗均展现出显著疗效。至于这种联合疗法的协同作用主要归功于免疫机制还是抗血管靶向作用，目前尚存争议，但联合治疗的协同效应无疑是影响疗效的重要因素之一。

 

对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，若发生脑转移，从大量临床研究中我们已观察到，无论是单药免疫治疗还是免疫联合化疗，均能观察到脑转移病灶的疗效制。这表明脑转移患者也是免疫治疗的获益人群。至于其获益机制，虽有多种假说，如通过颅外淋巴结激活免疫细胞后渗透穿过血脑屏障入脑发挥抗肿瘤作用，或直接激活颅内免疫系统等。但无论何种机制，临床实践中我们确实看到，在驱动基因阴性且伴有脑转移的患者中，免疫治疗及其联合化疗均展现出良好的治疗效果。因此，免疫治疗在脑转移患者中同样是一种非常重要的治疗手段。

 

史美祺教授：这个问题无疑是当前临床领域的热点。免疫治疗初入临床时，多作为后线治疗方案，但随着研究深入，我们发现在驱动基因阴性晚期NSCLC患者中，免疫治疗作为一线治疗的效果显著优于后线治疗，大量临床数据为此提供了有力证据。这意味着，除非存在免疫禁忌证，这些患者大多会首选以免疫治疗为主的治疗方案。

 

然而，当免疫治疗在一线治疗后出现耐药，二线治疗的选择便成为挑战。临床实践中，我们常面临“去、留、换”（或“停留换”）三种策略：即去除（停用）免疫治疗、保留原免疫治疗药物（俗称跨线治疗）或更换为（换）另一种免疫治疗药物。考虑到免疫细胞的记忆功能和持续刺激免疫细胞抗肿瘤作用的重要性，跨线治疗或再挑战策略备受期待。“再挑战（re-challenge）”狭义上指停药一段时间后，因病情需要再次使用免疫治疗，而广义上也可包括药物替换的尝试。尽管对免疫治疗的期望甚高，但一线免疫耐药后的许多临床研究大多未能成功挑战当下的标准二线治疗方案，即多西他赛。今年发布的《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》中，对于免疫耐药后的患者，并未将继续免疫治疗作为首选，而是推荐多西他赛或联合安罗替尼等治疗方案，这些是目前循证医学证据级别最高的指导。不过，相关研究仍在持续进行中，如双免疫治疗挑战单免疫治疗的尝试，如康方生物的研究，使用依沃西单抗联合卡度尼利单抗再联合多西他赛与多西他赛进行对比，寄希望能取得突破。

 

此外，一线免疫治疗后的进展或耐药模式多样，包括原发或继发耐药、快速或缓慢耐药、局部或广泛耐药等，这直接影响二线治疗策略的选择。因此，二线治疗需根据一线耐药模式进行个体化调整，而非一概而论。未来，我们期待更多高级别、突破性的研究能为我们提供充分的循证医学证据的指导。

 

最后，TKI耐药后的治疗也在不断探索中，包括ADC药物与免疫治疗的联合研究等，相信随着研究的深入，这些问题将逐渐得到更好地解答。

 

史美祺教授：自从免疫治疗问世以来，我们深刻认识到其不良反应与传统的化疗和靶向治疗存在显著不同。化疗和靶向治疗的副作用往往具有规律性，甚至可预测，但免疫治疗的不良反应则显得更为复杂和难以捉摸。每个患者的体质、年龄等因素并不直接决定其是否会出现免疫不良反应，且这些反应可能发生在任何器官，难以预测。因此，在临床工作中，我们不得不调整治疗策略，以应对免疫治疗带来的这一挑战。为了确保患者能及时发现并处理不良反应，我们通常会向患者提供联系方式，并强调保持密切沟通的重要性。即使患者完成治疗后返回家中，我们仍需像风筝的线一样，保持与他们的紧密联系，通过定期随访等方式，及时发现并处理潜在随时会发生的免疫不良反应问题。

 

免疫不良反应的多样性和不可预测性要求我们具备高度的警觉性和快速反应能力。通过临床研究和真实世界数据的积累，我们已经对一些常见和罕见的免疫不良反应有了更深入地了解。然而，对于具体个体患者而言，我们仍难以准确预测其将出现何种类型的不良反应。因此，早期发现、早期诊断、早期处理成为关键。

 

对于免疫不良反应的处理，我们强调多学科团队协作（MDT）的重要性。由于免疫不良反应可能涉及多个器官和系统，需要不同领域的专家共同参与决策和治疗。作为专科医院，我们虽然在肿瘤治疗方面有着丰富的经验，但在处理免疫不良反应时，往往面临科室不全的局限。因此，我们通过广泛的学术交流，与呼吸科、心脏科、皮肤科等相关领域的专家保持紧密联系，以便在需要时及时转诊和协作。然而，这并不是最优的解决方案。最理想的情况是，能够建立MDT团队，将相关科室的医生集中在一起，共同面对免疫不良反应的挑战。通过集体智慧和协作精神，为患者提供更全面、更专业的治疗服务。这样不仅可以提高治疗效果，还可以降低患者风险，确保患者安全。

 

总之，免疫治疗的不良反应为我们提出了新的挑战和机遇。通过不断创新和完善治疗策略，加强多学科团队协作，我们可以更好地应对这些挑战，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。