EHA中国之声丨AML免疫逃逸新视角:梁洋教授团队揭示FLT3-ITD的调控机制

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/7 15:13:26  浏览量:86

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在本届大会上,中山大学附属肿瘤医院梁洋教授的1项研究入选壁报展示,深入探讨了FLT3-ITD如何通过上调CD47表达和降低巨噬细胞的吞噬能力,促进AML细胞逃避免疫系统的监视。为了让大家更全面地了解这些研究成果,《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请梁洋教授,为我们详细介绍研究内容,并进行深度点评。

第29届欧洲血液学会(EHA)年会于2024年6月13日至16日在西班牙马德里盛大召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议,每年都吸引着来自世界各地的专家学者,一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。在本届大会上,中山大学附属肿瘤医院梁洋教授的1项研究入选壁报展示,深入探讨了FLT3-ITD如何通过上调CD47表达和降低巨噬细胞的吞噬能力,促进AML细胞逃避免疫系统的监视。为了让大家更全面地了解这些研究成果,《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请梁洋教授,为我们详细介绍研究内容,并进行深度点评。
 
 
FLT3-ITD通过上调CD47表达和降低巨噬细胞的吞噬能力在AML中诱导免疫逃逸
FLT3-ITD Induces Immune Escape in AML via Up-Regulating CD47 Expression and Decreased Phagocytic Ability of Macrophages(摘要号:P435)
 
背景
 
FLT3-ITD是急性髓系白血病(AML)中最常见的遗传异常之一,预示着预后不良。FLT3-ITD对免疫微环境的影响需要进一步阐明。研究表明FLT3-ITD可以显著改变小鼠骨髓中免疫细胞的水平。
 
目的
 
本研究旨在探索FLT3-ITD AML中免疫微环境的改变及其潜在机制。
 
方法
 
本研究使用流式细胞术检测CD47的平均荧光强度(MFI)。通过慢病毒转染构建了FLT3野生型(FLT3-OE,FLT3过表达)或ITD突变(FLT3-ITD)稳定过表达的K562/HEL细胞。使用TRANSFAC数据库预测CD47启动子的转录因子结合位点。我们通过Jaspar在线工具分析了CD47基因在染色体上的位置、HOXB5的启动子序列和第一非编码外显子。通过尾静脉注射5x10^6 FLT3-ITD细胞构建了AML小鼠模型。

结果
 
与FLT3-WT细胞系(K562,HEL)相比,FLT3-ITD细胞系(MOML13,MV4-11)诱导的巨噬细胞杀伤LDH较少(图a)。CD47的表达可以帮助肿瘤细胞免受巨噬细胞的攻击。FLT3-ITD组的CD47 MFI高于对照组(图b)。FLT3-ITD组的CD47 MFI显著高于FLT3-OE组和FLT3正常对照组(FLT3-NC)(图c-d)。流式细胞术结果显示FLT3-ITD损害了红色标记的巨噬细胞吞噬绿色标记的K652/HEL细胞的活性(图e-f)。使用TRANSFAC数据库,我们发现FLT3-ITD组的CD47基因相对表达显著高于其他组,并且HOXB5可能在转录水平上调节CD47的表达(图g)。Jasper在线工具的综合分析、双荧光素酶报告基因检测和ChIP实验表明HOXB5直接激活CD47(图h-i)。与对照组和两个单药治疗组相比,CD47抑制剂和FLT3-ITD抑制剂Quizartinib(AC220)的联合使用显著增强了巨噬细胞的吞噬活性(图j-k)。AML小鼠模型进一步显示,CD47抑制剂和Quizartinib的联合使用显著减少了脾脏和骨髓中的肿瘤负担(图l-m)。
 
图a.FLT3-ITD细胞系(MOML13,MV4-11)诱导的巨噬细胞杀伤LDH水平较低的实验结果。
图b.FLT3-ITD组的CD47平均荧光强度(MFI)数据。
图c-d.FLT3-ITD组的CD47 MFI显著高于FLT3-OE组和FLT3正常对照组(FLT3-NC)的比较结果。
图e-f.FLT3-ITD对红色标记的巨噬细胞吞噬绿色标记的K652/HEL细胞活性的损害。
图g.FLT3-ITD组的CD47基因相对表达显著高于其他组。
图h-i.HOXB5直接激活CD47的分子机制。
 
结论
 
研究数据表明,FLT3-ITD可以通过上调CD47诱导巨噬细胞的免疫逃逸。CD47抑制和FLT3-ITD抑制剂的联合治疗对于FLT3-ITD AML的治疗具有前景。
 
专家简介
梁洋教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师、研究员、博导、博士后导师、华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
广东省医师协会血液科医师分会副主委
广东省高层次引进人才,珠江人才计划,中山大学“百人计划”学者
上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所博士,耶鲁大学肿瘤中心血液系博士后,专业方向血液肿瘤发病机制及靶向治疗
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目,在NEJM,Nature Reviews Disease Primers,JCO,Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章,累计引用次数2800余次,担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委,同时为STTT,JITC,Cell Reports等高水平国际杂志及《中华血液学杂志》审稿人。

 

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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